高能聚焦超声在肿瘤治疗中的能效

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?综述?

高能聚焦超声在肿瘤治疗中的能效

阮味维王珊

【摘要】

高能聚焦超声（ＨＩＦＵ）是利用热效应、机械效应及窄泡效应等进行无创肿瘤切除的新技

术。临床应用中ＨＩＦＵ的能量剂量确定及由此产生的生物学改变目前是难点之一，本文对ＨＩＦＵ治疗中影响能效的声强度、幅照时长、治疗深度、声环境等因素进行阐述。

【关键词】超声疗法；肿瘤；高能聚焦超声切除

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高强度聚焦超声（ｈｉｇｈｉｎｔｅｎｓｉｔｙｆｏｃｕｓｅｄｕｌｔｒａ—热效应是目前认为的ＨＦＵ切除肿瘤最主要的作用机制，ＨＩＦＵ通过将机械能转变成声能，组织吸收声能转变成热能，将高强度的声能通过聚焦于体内的一点，在极短的时间内（＜１ｓ）将组织温度升至６５℃以上，从而使肿瘤细胞蛋白发生不可逆的变性坏死，失去功能。由于聚焦作用能保证临近正常组织不受损伤，正常及损伤组织边界仅差数十层细胞而已，具有非常好的精确性¨Ｊ，Ｘｉｎｇ等Ｈ１试验证明，凝固性坏死并不会引起肿瘤组织的加速生长及扩散。１．２机械效应

超声波属于机械波，可以引起作用范围内的细胞出现剧烈的高频机械振动。从而导致细胞破裂溶解。同时由于肿瘤细胞内容物抗原暴露，可以激活树突状细胞，从而提高全身抗肿瘤免疫作用旧Ｊ。

１．３

ｓｏｕｎｄ，ＨＩＦＵ）是近年来比较热门的一种无创性治疗肿瘤新技术，是我国在医疗技术方面走在世界前列的为数不多的几种医疗技术之一，临床应用的ＨＩＦＵ频率一般０．８—３．５ＭＨｚ，最先是由Ｌｙｎ．在一Ｉ－＿世纪４０年代提出的理论，并在上世纪９０年代获得突破性进展，开始广泛应用于临床。超声能透过人体传播，ＨＩＦＵ主要利用卢波聚焦技术，在极短的时间内将细胞温度升高到６５～１００ｏＣ，使细胞蛋白发生不可逆变性坏死，失去功能，起到无创“切除”肿瘤的效果，具有无创性、精确性、即时性、舒适性等诸多优点，是一种非常有前景的治疗方式。但是其不足也显而易见，ＨＩ—ＦＵ治疗剂量的确定和控制治疗效率的影响因素是制约ＨＩＦＵ临床应用的主要原因，研究ＨＩＦＵ的能效关系对于临床应用有积极的指导作用。

１

Ｈ删切除肿瘤机制

空化效应

这是超声作用于组织的特有现象，在声波周期性

ＨＩＦＵ切除肿瘤组织的机制有热效应、空泡效应、机械效应、抗肿瘤免疫反应¨刮等，最主要是以下３种。

１．１

变化下，产生非常剧烈的声压正负变化，对其周围的生物细胞产生局部应力，当能量足够大时，使细胞膜及细胞内容物撕裂，形成空泡，气泡的振荡幅度受声波频率控制，压缩至崩溃，瞬间在微小空间内产生比声压大出几个数‘量级的高压和数千度的高温；继发产生冲击波、辐射流和自由基等作用于周围组织，从另一方面破坏肿瘤细胞结构，同时加强热凝固作用，临

床上运用这个原理，人为地注入微空泡，诱导产生空

热效应

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４２２Ｘ．２０１１．０７．００７作者单位：４０００１４霞庆医科大学附属儿奄医院肿瘤外科

通信作者：王珊，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｓｈａｎ７７８＠１６３．嗍

因醛胜塑堂盘查垫！！生！旦筮！！盔筮！翅』！堕Ｑ！！！！：』！！！！！！！：Ｙ丛ｊ！：塑！：！

化效应，从而达到降低ＨＩＦＵ治疗能量阈值、缩短治疗时问的Ｆｌ的一－。

ｆＨ是。宅泡效应会引起生物学焦域（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ

ｆｏｃａｌ

ｒｅｇｉｏｎ，ＢＦＲ）的形成位置和形状不可控。空泡效

应的取舍，先前有学者认为应该采取技术手段控制空泡效应，可以更精确地控制ＢＦＲ，减少组织损伤；但是目前大家便偏向认为町以利用宅泡效应，降低所需的能量，减少治疗时间，减少并发症，同时宅泡效应能增加超声检查高回声区，便于监测及确定病灶位置；而且在切除组织周同产生的微泡有助于减少热能向焦域后方传导，减少临近组织损伤【６】。

２

ＨＩＦＵ切除肿瘤方式

ＨＩＦＵ在体内的治疗过程中，首先在体内超声聚

焦于一点，即ＢＦＲ【７３，ＢＦＲ是ＨＩＦＵ切除肿瘤的基本单位，ＢＦＲ体积与ＨＩＦＵ辐照剂量成正相关，机械扫描系统运用Ｈ１ＦＵ技术通过ＢＦＲ的运动，按照由ＢＦＲ一束损伤一片损伤一块损伤的治疗原则完全覆盖肿瘤，从而达到完整切除组织的目的，整个治疗过程可通过Ｂ超或磁共振（ＭＲＩ）进行实时监控。３能效影响因素

ＨＩＦＵ治疗中组织凝固性坏死是一个复杂的变化过程，其治疗效能主要与ＨＩＦＵ的能量及该组织的生物学特性有关。确定ＨＩＦＵ治疗的剂量学是ＨＩＦＵ技术的难点，简单用声强和辐照时间描述ＨＩＦＵ治疗的剂量小能真实反映组织的生物学效应变化。能效因子哺１（ｅｎｅｒｇｙ—ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｆａｃｔｏｒ，ＥＥＦ）即切除单位体积组织所需要的超声能量，物理公式为ＥＥＦ＝ＴＤ／Ｖ＝Ｐｔ／Ｖ（Ｊ／ｎｌｎｌ），ＴＤ为治疗剂鼍，Ｐ为声源功率，ｔ为辐照总时间，Ｖ为ＢＦＲ体积。对于同一台ＨＩＦＵ治疗器械，影响肿瘤切除效果的因素主要与声功率、辐照时间、治疗深度、组织结构、声通道、声环境【９。１０ｏ等冈素有关。

３．１

声功率及幅照时间

ＢＦＲ的形成与幅照剂量有关，即与声功率及幅

照时间有关。贺雪梅等¨叫研究认为ＢＦＲ与幅照剂量呈正相关，声功率越大，达到相同体积凝固性坏死所需的时间就越短。不同幅照剂量ＢＦＲ形态大小亦不同。在体外牛肝组织，当声功率≥１７９．９６Ｗ时，辐照１ｓ即叮产生不町逆性凝固性坏死。但是试验证明，组织升温与能量并不成正比关系，考虑仍然是与超卢空化效应有关系。Ｈａｒｒｉｓ【ｌ¨试验认为组织损伤的热剂量阈值（Ｄ）与幅照时间（ｔ）及卢功率（Ｉ）的关系为Ｄ＝Ｉｔｍ，其中ｍ为系数，在０．３～０．８之间。３．２幅照深度

超声能量在深入组织过程中不断被组织吸收衰减，声强随距离的增加而呈指数级递减，因此不同治

疗深度处形成的束损伤的ＥＥＦ不同。换句话说在组织深部形成单位体积束损伤所需的超声能量大于在浅部形成单位体积束损伤所需的超声能量。当声功率一定时，与浅表组织相比在深部形成一定长度束损伤所需的辐照时间更长。同时试验表明形成片损伤、块损伤的ＥＥＦ均远小于在不同治疗深度处形成束损伤的ＥＥＦ，而形成片损伤的ＥＥＦ又大于形成块损伤ＥＥＦ。这就提示片损伤的ＥＥＦ并不是不同治疗深度束损伤ＥＥＦ的简单相加。同样，块损伤的ＥＥＦ也不是不同治疗层面片损伤的ＥＥＦ的和，其原因考虑为ＨＩＦＵ治疗过程中坏死组织导致声环境的不断改变，衰减系数增高所致¨０｜。

３．３

声环境

不同的组织所吸收声能效果不同，而且血流灌注

可以带走部分热能，因此卢环境的不同可引起ＨＩＦＵ治疗效果的不同。Ｑｕｅｓｓｏｎ等¨引报道应用更高的声功率，肾脏组织相对于肝脏热凝固性坏死更难以实现，考虑原因。肾脏比肝脏有更大的灌注量。声通道上的声环境亦会影响ＨＩＦＵ能量的投送，例如治疗肝脏肿瘤时，在声通道上的肋骨会吸收能量，导致肋骨深面焦域能量不足和肋骨热损伤，因此部分学者建议肝脏肿瘤ＨＩＦＵ术前先移除肋骨¨３。。目前改变焦域上的卢环境主要的研究方向有通过局部栓塞血管、使组织缺血、减少热能流失。也有利用超声增效剂¨４ｏ改变卢环境，增加超声能肇沉积，从而提高ＨＩＦＵ的治疗效果。例如较早开始应用的碘化油，因为具有较高的卢阻抗，故可以在碘油沉积处局部激发高温，提高ＨＩＦＵ治疗效果，现在应用比较广泛的超声增效剂，其机制一方面类似于碘化油，具有较高的声阻抗，另一个更重要的方面是可以诱导空化效应产生，从而达到热效应和窄化效应协同作用的目的，起到降低能鼍阈值，缩短治疗时间的作用。“等¨纠试验证明在兔ＶＸ２肝癌中超声增效剂ＳｏｎｏＶｕｅ明显提高了ＨＩＦＵ消融的范围，Ｈｏ等¨刮报道应用四氧化三铁磁性纳米聚合物能提高空化效应，显著增加肿瘤切除效果。

今后的一个研究发展方向是微泡造影剂不但要利于宅化效应产生，而且更要利用空化效应，如Ｃｈｅｎ等【１７１报道应用直径１５０—２００ｎｍ的脂质体，内部封装荧光剂，在ＨＩＦＵ作用下，不仅能提高治疗效果，而且在空化效应作用下使得７０％荧光剂从脂质体得以释放，这对于今后微泡造影剂结合抗肿瘤药物，靶向性作用于肿瘤组织，提高治疗精确性，有着非常光明的应用前景。ＨＩＦＵ是以热凝固为主的治疗方式，且温度呈非

４温控技术

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线性增高¨８｜，治疗区域的温度监测对ＨＩＦＵ治疗剂量的确定有着指导性意义。在治疗过程中若能量过大、温度过高，患者往往难以耐受，而且可能产生皮肤烧伤甚至肠穿孔等严重并发症０１９］。ＨＩＦＵ是一项无创性的技术，传统上将热电偶或热敏电阻等温度传感器深入待测的组织中，对治疗区域进行单点或多点的测温，这样做不合无创的治疗原则，而且更容易引起肿瘤转移、感染等不良反应，故已被逐渐淘汰。目前监控ＨＩＦＵ温度最主要的方式依靠超声或ＭＲＩ闭。进行。但是无论是超声测温还是ＭＲＩ测温都有其局限性拉１｜，如容易受呼吸运动影响、测温精度不高或测温刷新频率过低等。在今后研究ＨＩＦＵ能效时，对于无创性温控方向的研究是不能绕过的一个重要环节。

总之，ＨＩＦＵ无创性肿瘤切除治疗具有很大的发展潜力，除外ＨＩＦＵ仪器本身影响外，影响治疗效率的原因与声功率、幅照时长、治疗深度、声环境及声通道等因素有关。研究其能效关系有助于该技术的推广。但是，目前仍然有不足之处，如缺乏精确高效的无创测温手段、缺乏足够的人体样本及实验数据建立模型等，有待进一步研究。

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（收稿日期：２０１１－０２－２８

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