重症脓毒症患者肱动脉内皮功能变化及对预后的影响
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重症脓毒症患者肱动脉内皮功能变化及对预后的影响
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.临床研究.
重症脓毒症患者肱动脉内皮功能
变化及对预后的影响
许强宏王小亭李莉陈进胡才宝蔡国龙严静
【摘要】目的探讨ICU重症脓毒症患者肱动脉血流介导的血管舒张功能(FMD)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其可溶性受体(sFLT)的变化及对预后的影响。方法2I)09年1月至2011年1月浙江医院ICU连续入选重症脓毒症患者128例,采用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测血浆VEGF和sFLT浓度,超声多普勒检测肱动脉FMD。结果重症脓毒症患者平均年龄(69.0±10.1)岁,28d病死率41.4%。脓毒症死亡组与生存组相比,入ICU时肱动脉FMD显著降低(P<0.01),血浆sFLT浓度升高(P=0.006);两组之间血浆VEGF差异无统计学意义(P=0.32)。肱动脉FMD与血浆sFLT呈显著负相关(r=一0.39,P<0.01),但与血浆VEGF未见相关(r:0.07,P=0.11)。ROC曲线分析显示,sFLT以398pg/ml为临界点,预测28d病死率的敏感性和特异性分别为81%、76%,AUC为0.78;肱动脉FMD以4.5%为临界点,预测28d病死率的敏感性和特异性分别为77%、71%,AUC为0.74。多元Logistic回归分析显示:重症脓毒症患者肱动脉FMD(OR=0.48,95%C/:0.22~0.81,P=0.04)和血浆sFLT(OR=1.86,95%C/:1.21—3.08,P=0.02)是影响其死亡的独立危险因素。结论严重脓毒症患者肱动脉FMD降低,血浆sFLT水平增加,提示内皮细胞激活和功能减退,脓毒症患者死亡的危险性增加。超声作为无创评估FMD的方法,在严重脓毒症患者评估内皮功能时具有推广价值。
【关键词】内皮;血管舒张;内皮细胞生长因子;脓毒症;预后
EffectsofchangesofendothelialfunctiononprognosisinpatientswithseveresepsisXUQiang—hong’,WANGXiao—ring,LILi.CHENJin,HUCai—bao,CAIGuo—long,YANJing.‘IntensiveCareUnit,ZhejiangHospital.Hangzhou310031.China
Correspondingauthor:YANring.Email:zjicu@rip.163.corn;WANG
Medicine,PekingUnionMedical
MedicalScienees,BeqingCollegeHospital,PekingUnionXiao—ting,Deoartment《CriticalCareMedicalCollege,ChineseAcademy旷100730,吼ina,Email:icuting@163.Corn
Toexplorethechangesofbrachialflow—mediatedvasodilation(FMD),【Abstract】Objective
vascularendothelialgrowthfactor(VEGF)andsolubleVEGFreceptorl(sFLT:linpatientswithsevere
Atotalof128patientswithseveresepsisweresepsisandevaluatetheirprognosticvalues.Methods
consecutivelyrecruitedfromJanuary2009
their螽eneralprofflesandelinieal
atoJanuary20】latIntensiveCareUnitoJ’ZhejiangHospital.AndFMDwasmeasuredhywerecharacteristicswerediagnosisofsevereanalyzed.Brachialarteryultrasounduponadmissionaftersepsis.TheplasmalevelsofVEGFandsFLT
measuredbyenzyme—linkedimmunosorbentassay(ELISA).Results
yearsTheaverage、agewas(69.0±10.1)aandthe28一daymortalityratestoodat41.4%.Comparedwiththesurvivors.thenon—survivorshad
alowerbrachialFMD(P<0.001)and
survivorshigherplasmaconcentrationofsFLT(P一一0.006).However,theandnon—survivorshadasimilarplasmalevelofsFLT(P=0.321.Inaddition.brachialFMDwas
notinverselycorrelatedwithsFLT(r=一0.39.P<0.001),butwithplasmaVEGF(r=0.07,P=
characteristic(ROC)analysisshowedthattheoptimalFMD(sensitivity81%,
specifi(?ity76%)an(1plasmasFLT(sensitivity77%,specificity7l%)cutoffvalueswere4.5%and3980.11).Receiveroperating
DOI:10.3760/cma.j.issn.0376。2491.2013.13.013
基金项目:浙江省医药卫生平台骨干人才计划项目(2012RCA001);浙江省自然科学研究基金(Z2100237,Y2110801)
作者单位:310031杭州,浙江医院重症监护室(许强宏、李莉、陈进、胡才宝、蔡国龙、严静);中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院重症医学科(王小亭)
通信作者:王小亭,100730中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院重症医学科,Eraail:icuting@163.corn:严静,310031杭州,浙江医院重症监护室,Email:zjicu@vip.163.conl万方数据
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pg/mlfor28一daymortalityrespectively.ThemultipleLogisticregressionanalysisrevealedthatbrachialFMD
(OR=0.48,95%C/:0.22—0.81,P=0.04)andplasmasFLT(OR=1.86。95%C,:1.21—3.08,P=
LowerbrachialFMDandhigher
O.02)wereindependentpredictorsof28.daymortalityrate.ConclusionplasmasFLTmayreflectendothelialfunctionimpairmentandcarry
severe
a
higherriskofmortalityinpatientswitll
sepsisandhave.Non—invasiveultrasonicassessmentofflow-mediateddilationisrecommended.
Endothelium;
Vasodilation;
Endothelialgrowthfactor;
Sepsis;Prognosis
【Keywords】
近年来研究显示,内皮细胞功能紊乱在脓毒血症病理生理机制中起着关键性作用¨引。血管内皮生长因子(VEGF)是一个由内皮细胞合成和释放的有效内皮渗透性刺激因子,内皮细胞中VEGF信号参与诱导细胞黏附分子和促凝分子表达,促进细胞
因子和趋化因子释放pJ。VEGF可溶性受体(sFLT)
作为一个可诱导分子与VEGF细胞膜受体竞争连接VEGF,参与内源性负性调节内皮细胞VEGF信
号‘4J。脓毒症患者血浆VEGF和sFLT水平显著增
加,且与疾病严重性密切相关,但其对脓毒症患者预后评价作用尚不明确∞引。血流介导的血管舒张功
能(flow
mediated
dilation,FMD)是采用超声多普勒
法检测血管内皮一氧化氮(NO)生物利用度,可间接评价血管内皮功能。在有心血管危险因素的患者中,FMD可较好预测其心血管事件发生一J。然而,迄今为止,基于FMD检测评价脓毒症患者预后的研究报道甚少,并尚未见与内皮功能紊乱相关的血浆VEGF和sFLT的相关性研究¨…。本研究旨在探讨重症脓毒症患者肱动脉FMD、循环VEGF及其可溶性受体的变化及对预后的影响。
对象与方法
一、对象
2009年1月至2011年1月浙江医院重症医学
科收住的128例重症脓毒症患者,其中男67例,女61例,年龄(68.0±10.1)(54—93)岁。重症脓毒血症诊断参照2008年《重症脓毒症和脓毒症休克治疗指南》H刈推荐的诊断标准。感染证据是指存在感染灶或有明确的细菌学检查结果。排除标准:(1)入ICU前使用任何血管活性药物;(2)肿瘤、自身免
疫性疾病、器官移植患者或长期使用免疫抑制剂者;
(3)诊断后重症脓毒症48h内死亡者。所有患者家属均知晓病情并签署针对临床诊疗的知情同意书。
二、方法
1.临床观察指标:制定统一的临床观察表,收集
患者人ICU时的年龄、性别、基础疾病、感染部位、病原学特点、是否需要机械通气和连续性肾脏替代
治疗(CRRT)以及28d病死率等临床资料,记录万方数据
APACHE
1I和SOFA评分,并检测患者人ICU时血
乳酸。
2.血浆VEGF和sFLT一1检测:患者人ICU后抽取肘静脉血2ml置于EDTA抗凝管摇匀,室温静置
3
h后,4
oC2500
r/min离心10min,分离血浆,吸取
上清置于一20℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附双
抗夹心法(ELISA)测定血浆中VEGF和sFLT一1浓
度,试剂盒购自美国R&D公司,操作过程按试剂盒
说明进行。
3.肱动脉内皮依赖血管舒张(FMD)测定:受试者取仰卧位,右上肢外展15度,采用HP-5500彩色多普勒超声显像仪(美国惠普公司),探头频率5~
10
mHz,以右侧内外上髁连线处肱动脉血管段为靶
血管,心室舒张末期(同步心电图R波)测量肱动脉内径(dO)、肱动脉平均流速积分和血流量。然后将血压计袖带置于肱动脉远端,给袖带充气至
200mmHg(1
mmHg=0.133kPa)或高于收缩压
50mmHg,完全阻断血流5min后迅速放气,放气后
1
min内测肱动脉内径(d1),平均流速积分和血流
量。肱动脉FMD以(d1一dO)/dOX
100%表示。
4.统计学处理:采用SPSS17.0统计软件,进行数据管理和统计分析。计量资料以面±s表示,非正态分布的数据经自然对数转化为正态分布后进行统计,组问比较采用t检验或方差分析;分类变量以率表示,采用X2检验进行比较;单因素相关采用Pearson分析;对预后危险因素预测采用多元Logistic回归分析,受试者工作曲线(ROC)曲线评价危险因素对生存预后的预测灵敏性和特异性。以P<0.05表示差异有统计学意义。
结
果
1.一般临床资料特征:128例严重脓毒血症患
者,平均APACHElI评分(23.3±3.9)分;基础疾病
为慢性阻塞性肺病66例,慢性心衰40例,冠心病46例,Ⅱ型糖尿病31例和慢性肾功能衰竭18例;
其中53例患者死亡。根据患者人ICU后28d内是
否死亡分为死亡组和生存组,其中,死亡组基础疾病
(56.2%
比43.8%)、血乳酸水平(9.6±
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3.3)mmoL/L比(4.5±1.9)mmol/L和APACHE1I
评分(26.9-4-4.2)比(20.3±3.4)显著高于生存组
(P<0.05),两组问年龄、性别、平均血压、血肌酐、机械通气治疗、连续性肾脏替代治疗(CRRT)、感染部位以及病原菌特点差异均无统计学意义(均P>0.05)(表1)。
表1严重脓毒症患者生存组和死亡组
临床资料特征(互±s)
2.内皮功能变化及相关性分析:存校正性别、年龄和平均动脉压后,死亡组患者入ICU时肱动脉FMD显著低于生存组,(6。4%±1.7%)比(3.1%±1.2%),P<0.01;血浆sFLT水平(683.3
mmol/L
比249.8mmoL/L,P=0.006)显著高于生存组。两
组之间肱动脉内径、血流速率及血浆VEGF未见明显差异(P>0.05)(表2)。重症脓毒症患者肱动脉FMD与血乳酸(r=一0.35,P<0.01)、APACHE
11
评分(r=一0.42,P<0.01)及血浆sFLT(r=一0.39,P<0.01)分别呈显著负相关,而与血浆
万方数据
表2严重脓毒症患者生存组和死亡组
内皮标志物变化(i±s)
VEGF无显著相关(r=0.07,P=0.11)。
3.血管内皮标志物对严重脓毒症患者死亡的
预测价值:ROC分析结果显示,血浆sFLT和肱动脉FMV对严重脓毒症患者死亡具有较高预测价值。
血浆sFLT以398ng/L为临界点,预测重症脓毒症患者死亡的敏感性和特异性为81%、76%,AUC面积为0.78:而肱动脉FMD以4.5%为临界值,预测重症脓毒症患者死亡的敏感性和特异性为77%、71%,AUC为0.74(表3)。
表3
『缸管内皮标志物对重症脓毒症患者死亡的预测
4.重症脓毒血症死亡的多元Logistic回归分析:多元Logistic回归分析模型中变量包括:年龄、性别、机械通气治疗、CRRT治疗、基础疾病、感染部位、病原微生物、血乳酸、APACHEII评分和内皮标
志物,结果显示基础疾病、APACHEII评分、血乳酸、sFIT(OR=1.86,95%CI:1.21~3.08,P=0.02)和肱动脉FMD(OR=0.48,95%CI:0.22~
0.81,P=0.04)是影响严重脓毒症患者预后的独立危险因素(表4)。
表4多元Logistic回归评价重症脓毒症
患者死亡危险因素
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讨论
目前评价动脉内皮功能主要通过两种方法:非侵人性方法是采用超声多普勒法检测肱动脉FMD,通过刺激肱动脉内皮细胞释放一氧化氮(NO),诱发肱动脉舒张反应,从而间接评价内皮功能状态。另
一种方法是直接检测血液中血管内皮细胞释放的各
种生物活性介质的水平以评价内皮功能。121。本研究采用肱动脉FMD和循环中VEGF和sFLT评价严
重脓毒症患者内皮功能,结果发现,与重症脓毒症患
者生存组相比,死亡组肱动脉FMD显著降低(P<0.01),血浆sFLT水平显著升高(P<0.01)。肱动脉FMD下降和血浆sFLT升高提示重症脓毒症患者死亡风险显著增加。
肱动脉FMD作为内皮功能标志物,既能评估动脉舒张功能,又能反映内皮NO生物利用度。在临床研究中,肱动脉FMD可用于评价因动脉粥样硬化
引起的血管损伤和预测心血管事件发生¨3‘14。。然
而,目前关于肱动脉FMD在评价脓毒血症患者内皮
功能及预后的研究报道较少¨5。。在一组包括45例
革兰阴性菌所致的脓毒症患者中,Vaudo等‘16’发现脓毒症早期肱动脉FMD下降能预测脓毒症相关的
脏器功能衰竭发生。同样,Becker等¨列在对42例
主要因腹腔和呼吸道感染引起的脓毒症患者研究表明,与正常健康人群相比,脓毒症患者肱动脉FMD
显著降低,且肱动脉FMD下降可能是脓毒症患者不
良预后的早期标志物。本研究在一组样本相对大且严重脓毒症患者中发现,在调整其他相关危险因素后,肱动脉FMD下降同样是严重脓毒症患者死亡增加的独立危险因素。本组重症脓毒症患者排除了人ICU时使用了血管活性药物(如多巴胺、去甲肾上腺素等)患者,减少药物对FMD结果。
VEGF是内皮细胞的特异性丝裂原,也是一种
有效的血管形成和血管通透性诱导因子。VEGF可与两个跨膜受体(VEGFRl和VEGFR2)连接,其中
VEGFRl主要存在于内皮细胞和单核细胞。
VEGFRl可通过不同前体剪切生成可溶性受体(sFLT),其功能作为一个可诱导分子与细胞膜
VEGFRl竞争连接VEGF。在脓毒症发病中,VEGF能增加血管通透性引起血流动力学不稳定,也能促
进内皮细胞增殖和生存。动物实验和人体内研究表明,在脓毒血症状态下,机体存在内皮细胞激活,循
环中VEGF和sFLT水平显著升高∞。o。Shapiro
等旧1研究报道,血浆sFLT升高与脓毒症严重程度、万方数据
脏器功能不全以及生存预后密切相关。Yang等18
o
新近在对81例肺炎相关的脓毒症休克患者研究发现,在肺炎相关的脓毒血症早期阶段,循环sFLT升
高,能独立地预测患者28d死亡率和多器官功能不全发生,而循环VEGF对其生存预后无预测价值。
本研究在校正基础疾病、血乳酸和APACHE1/评分
等危险因素后,也观察到仅仅血浆sFLT是影响严重
脓毒症患者死亡的独立危险因素。我们也发现sFLT与血乳酸和APACHEⅡ评分存在显著相关。
目前关于循环中sFLT与VEGF对脓毒症患者预后评价结果不一致的原因尚不清楚。sFLT对内
皮VEGF信号系统具有负性调节作用,在脓毒血症中,sFLT具有双重调节作用,既有损害内皮细胞功能,又有抗炎效应。在脓毒症内皮损伤后,细胞表面VEGF及其受体表达显著上调作为一个保护性机
制,能增加血管重塑和促进再内皮化¨船19J。sFLT对VEGF信号的抑制效应可能阻碍内皮损伤修复,因
此,脓毒症患者循环sFLT水平升高可能导致疾病加重和器官功能不全。同样,VEGF也被报道具有促炎效应,体外研究显示VEGFRl参与单核细胞和巨噬细胞迁移。作为VEGF信号负性调节体,sFLT升
高在发挥抗炎效应时,也可因其过度增加引起免疫功能抑制,导致脓毒症休克患者预后不良。因此,
sFLT对VEGF的负性作用可能是导致VEGF对脓
毒症预后评价不一致结果。另外,非常重要的是本研究发现了重症脓毒症患者肱动脉FMD与血浆
sFLT呈显著负相关,似乎提示了sFLT的改变会影响内皮细胞功能,释放一氧化氮(NO)异常,影响血管功能,尚需进一步的研究明确直接的内在关系;肱动脉FMD与代表组织灌注不良细胞缺氧的血乳酸呈显著负相关,提示了内皮功能不全可能是重症脓
毒症患者组织灌注不良细胞缺氧的血乳酸重要原因之一。
综上所述,严重脓毒症患者肱动脉FMD降低和血浆sFLT水平升高,提示内皮细胞激活和功能减
退,脓毒症患者死亡的危险性增加;另外,超声作为
无创评估FMD的方法,在严重脓毒症患者评估内皮
功能时具有推广价值。
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(本文编辑:秦学军)
第八届全国幽门螺杆菌感染及消化疾病诊治
I临床论坛征文通知
由中华医学会北京分会主办、《中华医学杂志》协办的第八届全国幽门螺杆菌(Hp)感染及消化疾病诊治临床论坛,定于2013年8月在西安市召开。论坛由胡伏莲教授担任主席,吴开春、吕农华、袁耀宗教授为大会共同主席。
本届论坛将以“专题学术报告”、“争鸣与讨论”、“有奖征文”三种形式进行。“专题学术报告”将邀请国内外知名专家就Hp研究新进展及消化疾病前沿的热点问题作专题学术报告,对Hp感染处理有争议的热点问题进行“争鸣与讨论”;其中“有奖征文”和优秀论文评选是本届论坛的重点。征文内容主要为Hp诊治新进展、Hp与临床疾病、Hp治疗新路径,包括中西医结合治疗的研究成果等。对获奖的优秀论文除颁发证书及奖金外,还将推荐给《中华医学杂志》或《北京医学》。本次会议授予国家级继续医学教育学分I类8分。
征文内容:Hp诊断进展;Hp治疗进展;Hp耐药研究;Hp与临床疾病(包括胃肠道外疾病);Hp与胃黏膜屏障;Hp与消化不良;Hp治疗新路径探讨(包括中医中药、益生菌及胃黏膜保护剂在Hp治疗中的作用及口腔Hp对Hp根除的影响;Hp致病性研究(包括基础与临床)。征文要求:(1)未在杂志上公开发表过的论文;(2)格式按中华医学会
系列杂志论文规范格式(要求全文包括中英文摘要);(3)纸制和电子版各一份,分别发往投稿地址两名联系人。投稿截止时间:2013年6月30日。
优秀论文将由《中华医学杂志》编委、《北京医学》编委以及国内知名消化专家组成论文评委会,并会评出一、二、三等奖及优秀论文奖。其中一等奖2名,二等奖3名,三等奖5名,优秀论文奖30名。
投稿地址:邮寄投稿:北京市东城区东单三条甲七号,邮政编码:100005,联系人:石锡军,手机:13911386928;电子信箱投稿:联系人:成虹,手机13501345394,Email:chenghong
@medmail.120111.an。
会议注册:会议注册费800形人(2013年7月10日前注册并缴费的代表700形入)。请登录www.etl20.conl进
入“会议培训”报名(可下载资料),由会议服务公司确认会议注册费汇款到账后完成注册。汇款方式:①通过邮局汇款,地址:北京市东城区东单三条甲7号,邮政编码:100005,中华医学会北京分会,石锡军收。②通过账户汇款,户名;中华医学会北京分会,开户行;北京银行长城支行,账号:01090365000120112005132。③汇款单备注栏中请附言:Hp论坛。④会议注册费不退。
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