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脓毒症炎症反应及乌司他丁的抗炎作用

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脓毒症炎症反应及乌司他丁的抗炎作用

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.专题论坛——非特异性炎症的药物调控.

脓毒症炎症反应及乌司他丁的抗炎作用

林洪远

1.脓毒症治疗陷入困境:拯救脓毒症战役(SSC)启动已有10年,脓毒症(sepsis)治疗进展究竟如何可以仁者见仁、智者见智,但有两点是可以肯定的:(1)当年“巴塞罗那宣言”提出的要在5年内

将脓毒症病死率降低25%的目标没有实现;(2)构

成巴塞罗那宣言信心的基础,即本世纪初提出的五项最具影响力脓毒症治疗新方法,在后续的研究中频遭质疑,或被大幅修改,或已经落马,至今已经所剩无几。这些情况说明,脓毒症治疗远比人们想象的要困难和复杂得多¨1。

在当前,看来能够改善脓毒症预后的和较少争议的治疗似乎是早期干预,包括以“早期目标治疗”(EGDT)为基础的充分的液体复苏、识别和处理病灶及给予敏感的抗生素治疗,它们也是SSC“严重脓毒症治疗指南”中最倚赖的内容。但这些方法与其说是治疗脓毒症,倒不如说是预防脓毒症更恰当。例如,在已经确立的脓毒症,对循环最大的威胁是外周血流调控紊乱和细胞氧利用障碍,它们不是EGDT能够解决的;导致脓毒症中难以控制感染的往往是条件致病菌,不但对当前抗生素普遍耐药,而且实际上是机体免疫功能崩溃的反映,仅指望现有抗生素是难以控制感染的。即使对于预防,上述措施在实施中也会遭遇存在一系列障碍。例如,创伤休克是脓毒症的高危人群,但在严重失血而未得到可靠止血措施处理前,目前并不主张进行积极和全面的液体复苏,这势必延长组织缺血和缺氧时间,从而增加后期发生脓毒症的风险;大面积烧伤不可能仅靠一、二次手术就能将坏死组织完全清除,急性胰腺炎也不主张早期手术干预,但只要病灶还在,发生脓毒症的梦魇就始终伴随;抗生素用得早并不见得打得准,即使获得了细菌学资料,除非能够可靠鉴别出哪些是致病菌、定殖菌或污染菌,否则,抗生素往往是事倍功半。可见,当前无论如何做,都会有相当

DOI:10.3760/cm&j.issn.0376-2491.2012.45.004

作者单位:100048北京,解放军总医院第一附属医院ICU

Email:hylin304@yahoo.cn

万方数据

数量的重症患者不可避免陷入脓毒症。基于上述问题,目前指望脓毒症的发病率和病死率能够获得实

质性下降是不现实的,除非能够找到更有效的新

方法。

2.免疫调理是希望,抗炎是主线:脓毒症治疗可大致划分为“支持”和“免疫调理”两类o、既往的进步主要在支持治疗方面,包括液体复苏、机械通气、肾替代、代谢支持等。这些进步已被证明能够有效地延长脓毒症患者存活时间,从而为决定性的治疗和争取生存机会赢得更多的时间,但实际预后看来并不乐观。可以发现,许多存活过28d,乃至3个月的患者最终仍会死亡,这不能被认为是治疗成功。藉此,对脓毒症治疗预后的评价期也不断被延伸,目前许多学者主张评价期延长到6个月,就是对这一现象的回应。它告诉我们:尽管支持治疗的进步延长了患者的生命,但欲真正改善预后真的很艰难。

从发病机制看,最终能使脓毒症治疗走出困境的应该是“免疫调理”治疗。既然免疫炎症反应紊乱是导致脓毒症各种损害的基础,那么就有理由相信,控制并纠正这种紊乱才能够实现对脓毒症最有效的治疗,这是符合逻辑的。

免疫调理治疗的策略取决于对脓毒症发生、发展机制的认识,对此人们已经走过了漫长和坎坷的

道路。从细菌毒素的直接作用到机体过度的炎症反

应,再到促炎/抗炎机制平衡的代偿性抗炎症反应综合征(compensated

anti—inflammatory

response

syndrom,CAaS)假说,尽管迄今对脓毒症的确切机制仍未完全掌握,但人们的认识无疑在步步深入。从目前获得的资料分析看,脓毒症的免疫炎症反应紊乱有可能是机体对病损打击的自适应反应从保护走向破坏,从生理走向病理,从可控走向失控所致旧引。病例生理学告诉我们:炎症反应是机体应对一切病损打击最基本的反应,这种反应有助于增强机体抗病损打击和修复组织的能力,在本质上是积

极和有益的。但它也是把双刃剑,也有造成机体自

身的组织、细胞损伤的可能。所以,在病损打击引发

较严重的全身炎症反应时,机体会会同时出现以获

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得性免疫抑制为主的免疫抑制,以期对全身炎症反应进行反调,这也是一种自适应反应,同样具有积极意义。其后,如果病情平稳,炎症反应将逐渐消退,获得性免疫功能也得到修复,于是机体进入恢复状态。但如果炎症反应不能在短期内解除,甚至有新

的致病因素加入,则炎症反应势必进一步加剧,起反

调作用的免疫抑制也会进一步加深。在此过程中,不但获得性免疫功能的损害日趋严重,而且先天性免疫功能也会被累及(如出现所谓的“单核细胞失

活”,deactivity)。如果免疫抑制足够严重,便使机体

对微生物高度易感,导致往往以条件致病菌感染为主的难以控制的严重感染。严重感染势必促使机体内环境进一步紊乱,并继续推动炎症反应发展。对此,尽管细节目前尚不十分清晰,但至少有两个临床现象能够提供佐证:(1)系统和器官的炎性损害继续呈进行性发展的态势,并没有因免疫抑制出现有终止的迹象;(2)以炎症反应为背景的多种病理学损害(如血流调节紊乱、细胞病性缺氧、细胞加速凋亡、DIC等)不是减轻了,而是更加严重,并成为器官衰竭的基础。

基于以上描述,全身炎症反应显然是推动脓毒症发生和发展的主线和主要矛盾,而免疫抑制则是帮凶。此外,对于伴随脓毒症发生的病理损害,如血流调控紊乱、病性细胞缺氧、细胞加速凋亡等,目前虽然已经认识到了,却缺乏临床可行的治疗着力点。在上述情况下,抗炎势必成为脓毒症治疗最重要的组分,并应该贯穿于脓毒症整个病程中。

3.干预环节和药物选择恰当与否决定治疗成败:其实,自脓毒症问题提出以来,抗炎始终就是治疗研究探索的主方向。就此,业界曾在20世纪末展开过大规模的以拮抗促炎细胞素为导向的抗炎治疗,但以失败告终,原因可能是靶点选择不当。众所周知,免疫炎症反应的上游网络调控机制非常复杂,而我们对其中的各环节、以及各种细胞素的作用和它们相互间关系的认识迄今并不充分。在这种情况下,贸然对上游网络的细胞素进行干预往往造成结果的很大不确定性。近年,还有试图通过阻断Toll样受体而阻断炎症反应的研究,同样被证明不成功,也再次说明对炎症反应上游的干预的策略是不成熟的。长期来,糖皮质激素始终是临床抗炎治疗的有力武器。不幸的是,它同时也是诱导淋巴细胞凋亡、造成免疫抑制的最重要的物质之一,这显然有悖于脓毒症的治疗。在这种情况下,寻求新的抗炎方法和药物就凸显重要,乌司他丁便是近年来被颇受关

万方数据

注的药物之一。

4.乌司他丁(ulinastatin)值得关注:乌司他丁是人体内的正常物质,早在一个多世纪前(1902年)便被西方学者发现并给予了深入研究。乌司他丁的前体是肝脏所分泌的前一a一胰蛋白酶抑制剂(pre—a.

trypsin

inhibitor)和间-a-胰蛋白酶抑制剂(inter—a—trypsin

inhibitor),分别由一条重链(糖肽链)和一条

轻链(双kunitz环结构);二条重链和一条轻链构

成。这两种前体都没有生物学活性,但被丝氨酸蛋白酶,尤其是弹性蛋白酶裂解后便成为“胰蛋白酶抑制剂”(trypsinInhibitor)而具有了强大的抗炎活性,当其以原型排泄在尿中便称作“尿胰蛋白酶抑制剂”(urinary

Trypsin

Inhibitor,UTI)或乌司、他丁。

UTI的抗炎活性主要是基于轻链中的双kunitz环结合和拮抗丝氨酸蛋白酶的作用(鉴此,西方学者又将UTI按化学结构取名为bikunin,而且使用频率似乎高于UTI,在查找相关文献时应予注意)。由于炎症反应中直接造成细胞和组织损伤的多种毒性蛋白酶,如弹性蛋白酶、糜蛋白酶、髓过氧化物酶、水解蛋

白酶等,均含有丝氨酸蛋白酶成分,乌司他丁就籍与

丝氨酸蛋白酶结合而拮抗这些毒性蛋白酶,从而实现对细胞和组织最直接的保护[4-5]。与进行上游调控相比,这种对炎症反应下游的干预应该说更直接、有效和安全;与激素相比,迄今尚未发现乌司他丁对

免疫功能有任何伤害,反而由于有效的抗炎而利于

免疫功能修复。

迄今,在对数十种疾病的检测中都可以发现乌司他丁升高的现象。结合乌司他丁前体被丝氨酸蛋白酶激活,又反过来抑制丝氨酸蛋白酶的负反馈机制看,乌司他丁实际是机体抗炎机制的组成部分,并通过在炎症反应中代偿性增加发挥作用。实验研究显示,用内毒素攻击敲乌司他丁基因大鼠,可以导致大量炎细胞羁押在肺脏等内脏器官并造成炎性损害。在ARDS,虽然支气管盥洗液和血液中乌司他丁水平明显高于非ARDS患者,但ARDS发生本身就说明在强烈的炎症打击下,内源性的乌司他丁未必能对机体提供完全和有效的保护。而在ARDS实验模型中证实,给予外源性乌司他丁则能够明显增强抵御能力。

乌司他丁在上市前的开发研究中,主要的研究对象是急性胰腺炎和急性循环衰竭,并成为了上市后药品说明书的适应证,但这并不意味着乌司他丁只对这两个病症治疗有效。目前认识到,急性胰腺炎本身就是个典型的全身炎症反应性疾病;在急性

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循环衰竭,也因低灌注释放氧自由基而引发剧烈的全身炎症反应。从乌司他丁的药理机制看,仅将其定位于治疗某几种疾病是不恰当的,疾病开列得再多也难免挂一漏万,它的准确定位应该是治疗一种状态,即任何由炎症反应导致的损害∞。…。对此,已经有多个领域的大量研究给予了证明,如创伤、体外循环、心肺复苏后、中毒等。我院胡森教授在烧伤休克模型研究中显示,乌司他丁配合复苏治疗能够有效改善毛细血管通透性,减少输液量达50%,明显减轻了组织水负荷过载的现象,有望为烧伤休克复苏方法带来革命性的转变。

在脓毒症治疗方面,实验研究显示uTI能够明显提高实验动物的氧输送、氧耗和氧提取率,降低器官酶谱和血乳酸水平,并提高存活率。迄今,已经有多篇来自中国、日本和韩国使用ulfI治疗脓毒症的临床研究报道,均被证明有不俗的表现。我们的实验研究显示,UTI能够提高CLP大鼠96h的存活率和降低脾脏淋巴细胞凋亡率。我们的一项联合使用UTI和胸腺肽一a1的临床多中心研究也证明¨1|,该治疗方案能使脓毒症患者28d和90d的病死率,以

及APACHE11和MODS评分均明显低于对照组,而

反映单核细胞抗原提呈功能的免疫学指标HIA-

D1L/CDl4+增幅明显高于对照组。同样的治疗方案也在一项耐药的腹腔感染引发的脓毒症的治疗中获得成功。1引。上述资料说明,UTI在治疗包括脓毒症在内的全身炎症损害性疾病中确实具有相当大的潜力,这给陷于困境的脓毒症治疗带来了希望和前途,但欲使其成为能够被指南推荐的治疗方法,还需要有更大样本量和更深入的研究证实。

在临床中,人们经常提出这样的问题:究竟什么时候进行UTI干预最合适?如前所述,早期适度的炎症反应是积极和有益的,且会伴随病情稳定逐渐消退,并不需要给予外源UTI干预。相反,炎症反应迁延和加剧不但提示病情走向恶化,同时也孕育着越来越大的陷入脓毒症的风险,这时给予干预就是必要的。一些学者曾经努力寻找所谓的脓毒症“预警指标”,但迄今未果。笔者认为,判断用药时机看临床发展趋势比看几项静态的监测指标更可靠。

临床还发现,一些病例在使用常规剂量治疗无

效的情况下,改用大剂量后jN,0取得了意外的成功。目前,许多医生在质疑说明书推荐的UTI剂量是否真正有效。首先应该确认,说明书推荐的剂量是在药品开发研究中被证明是有效的。但这并不意味着这个剂量对所有患者或所有病情都有效,尤其是对

万方数据

重症患者。研究证明,UTI的疗效具有明确的剂量依赖性。一项以大鼠脑梗死模型的实验研究显示,10万U/kg剂量的UTI对缩小梗死灶和促进恢复的影响不明显,剂量增加至30万U/kg后才显示出与对照组的差异。所以,对某些病例增加剂量是合理的,问题在于多大剂量才是恰当的,UTI的临床极量在哪里,其安全性究竟如何?

迄今,所有对u11的研究评价几乎都是正性的,

这存在两种情况:(1)UTI确实具有足够的安全性,

即使大剂量甚至超大剂量也不存在不良反应;(2)UTI的不良反应被患者病情所掩盖,这在重症患者很容易造成。但有一点是明确的,丝氨酸蛋白酶不仅是那些毒性蛋白酶的成分,也是其他许多酶的成分,UTI不可能不对它们产生影响。例如,许多凝血因子也有丝氨酸蛋白酶成分,使UTI还具有抑制凝血的作用,这种作用对治疗脓毒症是有益的,但对其他疾病就未必。一项在健康人耐受试验的研究中已经观察到,较高剂量的UTI(120U位/次)可以引发轻度腹痛和腹泻症状,尚不清楚是否与胃肠道某些酶被抑制有关013J。当然,不能将健康人试验结果完全移植到患者。对于健康受试者来说,机体并没有对UTI的额外需要,给予外源性乌司他丁往往导致蓄积而容易产生不良反应;而在病理状态下,UTI会被加速消耗和代谢,难以造成蓄积。此外,文献还告诉我们,UTI有可能导致肝酶升高,提示存在肝损害的风险。上述现象还是令人看到了UTI不良的一面。在一定意义上讲,只有这不良的一面得到充分展示,才能说明对UTI的研究进入成熟,其地位才能愈加巩固。

5.战胜脓毒症需要多方努力:目前,临床使用UTI治疗脓毒症的最大障碍是药品说明书的限制,日趋严厉的行政法规约束使其很难充分发挥作用,更谈不上进行深入的临床研究。这个问题不仅涉及UTI,较有前途的其他几种治疗,如他汀类药物、拟胆碱药物等也均面临同样的窘境。如何处理好法规建设与医疗创新间的矛盾,分清创新治疗与滥用药品的界限,在限制滥用药品的同时保护和鼓励创新治疗,是医生、患者、患者家属、法律界和行政管理部门共同面临的挑战。2002年“巴塞罗那宣言”和最新推出的“9.13世界脓毒症日”,一再呼吁要动员全社会各阶层共同关心并携手投入到与脓毒症的战斗中,衷心希望能够通过改善医疗环境给陷入困境的脓毒症研究和治疗带来新的局面。

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622.

?3181?

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(本文编辑:秦学军)

.读者.作者.编N-.

本刊“疑难病例析评"栏目征稿

中华医学杂志开辟“疑难病例析评”栏目。结构分“病历摘要”和“分析与讨论”两部分。与本刊“临床病理讨论”栏目文稿的不同之处为:(1)作者在文题下署名,而非仅在文末注明由何人整理,作者拥有本文的著作权。(2)“分析与讨论”部分不采用依次发言的形式,而由作者系统归纳,形成思路清晰、条理清楚、分析得当、科学性强的原创性临床论文。论文性质等同于本刊“论著”。(3)所分析的病例不一定都具备病理检查结果,但必须经科学手段确诊。

1.病例选择:(1)疑难病例,特别是涉及多学科、多领域的疑难病例。(2)误诊且有经验教训的病例。(3)诊断已经明确,但病情危重或有诸多并发症,治疗上甚为棘手的病例。(4)罕见病例。(5)其他对临床实践有指导或提示意义的病例。以上病例须最终获得明确诊断或成功治疗,临床资料应齐全,能提供实验室、影像学和(或)病理确诊证据。

2.写作格式:文题可用主要症状、体征或诊断命题,各

短语之间用一字线连接。正文分“病历摘要”和“分析与讨论”两部分。“病历摘要”部分:交代清楚患者主诉、病史(包括既往史)、作者接诊后的诊治经过等。应提供必要的实证图片。字数以不超过1000字为宜(不包括图片)。“分析与讨论”部分:要求逻辑性强,条理清楚,能较好地体现正确的临床思维,对读者的临床工作有实际借鉴意义。重点部分可采用序号标示法,以突出层次。写作上应满足以下要求:(1)开门见山,首先说明本例需要从哪几个方面讨论;(2)写清诊断和治疗思路,如何发现并优先处理疾病的关键问题;(3)请将疑点、鉴别诊断要点另列出,通过什么手段排除相关疾病;(4)给出本例的最后诊断和诊断依据;(5)若为误诊,则总结经验教训;(6)若为罕见病,则介绍目前国内外的最新进展;(7)列出相关的国内外主要参考文献。字数以控制在2000—2500字为宜。

万方数据

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脓毒症炎症反应及乌司他丁的抗炎作用

作者:

作者单位:

刊名:

英文刊名:

年,卷(期):林洪远解放军总医院第一附属医院ICU, 北京,100048中华医学杂志National Medical Journal of China2012,92(45)

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引用本文格式:林洪远 脓毒症炎症反应及乌司他丁的抗炎作用[期刊论文]-中华医学杂志 2012(45)

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