美国对于药品标签外用药促销监管介绍

摘 要：[目的]介绍美国对于药品标签外促销的监管。[方法]通过中外文献的检索，介绍美国标签外用药的定义、类型、法律适用、注册与监管、补偿机制等，旨在使读者对于美国的标签外用药监管政策有个初步的了解。[结果与结论]标签外用药应该存在并得到发展的支持，但对此应予以严格监控。

关键词：标签外用药；促销监管；补偿机制

中图分类号：D9

文献标识码：A

1 标签外用药概述

1.1 标签外用药的定义

标签外用药或超标签用药（off-label），顾名思义，是指将药物处方用于FDA批准说明书以外的用途。目前，这种操作在美国临床上十分常见。FDA审批通过的标签中只标明了经临床试验证明为安全、有效的用法。根据《美国食品药品化妆品法案》（FDCA），制药公司不能向医生推销药物标签以外的用途，但医生可以根据实际情况给病人开据标签外处方，将药品用于标签之外的用途，即标签外用药。

标签外用药现象在美国各级医院中很普遍，2006年美国发布的一项研究结果显示，在美国有20%的药物用于标签外用途，其中73%没有足够的科学依据来支持这些标签外用途的使用，并且在癌症领域和儿科领域该现象更为普遍。标签外用药大致可分为以下四类情况：

第一类是扩大适应证，就是用于该药说明书适应证中没有的病证。如西咪替丁（甲氰咪胍）是一种H2受体拮抗剂，有抑制胃酸分泌作用，其说明书上的适应证包括十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、应激性溃疡及卓-艾综合征。但近年来，临床研究发现西咪替丁对一些皮肤疾病的治疗也具有重要价值，如痤疮、瘙痒性皮肤病等，因此也经常被皮肤科大夫使用。

第二类是超剂量用药。如在急诊遇到有机磷中毒的患者时，医生往往需要使用足够大剂量的阿托品才能使患者达到“阿托品化”的指征，从而达到解毒的目的。这种超大剂量使用阿托品，往往会超过阿托品注射液说明书中认定的剂量。

第四类情况就是超年龄范围用药，此类情况在儿科较多见，特别是儿童的眼科用药、皮肤科用药、外科用药及抗肿瘤用药。

1.3 标签外用药法律监管的变革

在2006年，FDA法规中有关标签外用途的相关规定指出，要求药企在向临床医生提供支持产品标签外用途的学术研究资料（来自专业期刊或科技出版物）时，必须事先提交给FDA审阅，在获得FDA的许可后才可以操作。除了这些学术资料，禁止药企对这种未得到FDA批准的适应证进行广告宣传。截至2006年此项法规到期之时，这种做法一直受到质疑，并且在此期间，美国联邦检察官调查了大量公司直接促销标签外用途的案例，涉及美国辉瑞、礼来和英国的阿斯利康等。

2008年，FDA向业内颁布了关于标签外用途的新指导原则，允许药企向临床医生等医务工作者提供经同行评议（peer-reviewed）的、探讨已上市药品或医疗器械关于标签外用途的科学文献或医学期刊。不过，FDA在这项原则中，也细化了对药企的一些限制。比如：要求向医生提供的讨论标签外用途的学术文章必须是独立于产品宣传资料之外的，这些文章可以在学术会议上分发，但不可以在药企的展台或企业发言人的讲稿中进行宣传。而且这些文章必须来自于经同行评议的学术或期刊杂志，不能以增刊的形式或是以由文章中提到的产品的生产企业所赞助的出版物的形式发表。另外，对这些文章的类型也有要求，文章中提供的信息不能事先由药企节选、标注、概述或用其他方式处理过，不可以是给编辑的信件、文摘、关于健康受试者的Ⅰ期临床的研究报告，或含有较少或基本没有实质性讨论的参考文献。在这些文章中必须有醒目的提示和声明――文章中讨论的用途目前尚未获得FDA的批准，而且作者与药企之间的任何利益关联性都要予以披露。

与之前2006年的规定相比较，2008年的“新指南”认为当临床医生获得这些真实、没有误导的关于标签外用途的科学知识后，更能促进对公众健康的保护，因此不再要求制药公司把有关材料提交给FDA审查，而可以直接推荐给临床医师。但是，因为“真实”、“没有误导”是很难把握和监督控制的，所以美国国会议员普遍担心“新指南”会造成制药公司过度推销药物的标签外用途，FDA“新指南”的合法性也遭到了普遍质疑。

1.4 标签外用药的利益相关方

2 标签外用药监管的法律适用

2.1 FDCA中有关“假冒的”或“带伪标的”产品相关条款

FDA对标签外用药促销进行监管的法律依据为《美国食品药品和化妆品法案》（FDCA）法案中有关“假冒的”或“带伪标的”产品的相关条款。根据FDCA，直接或间接地在州际贸易时经销“假冒的”或“带伪标的”产品是非法的。如果某药品或医疗器械的标签是“错误的或者误导的”，则该产品是“带伪标的”；如果其标签包含有未经FDA批准通过的信息，例如未经批准的适应证、剂量或患者人群等，则该产品为“假冒的”。药品或医疗器械的任何新用法都必须另外申请注册审批，因为初始的审批仅仅针对于特定的用途，而不是产品本身。 因此，依据对“假冒的”或“带伪标的”产品经销的限制，通常，生产商只能对产品的标签内用法进行推广，对标签外用药的促销则是非法的，并且进行此促销的企业还会受到法律处罚。

2.2 FDCA第一修正案关于“超标签言论”合法性的分析

“科学言论”都受到FDCA第一修正案的最高级别的保护。有关标签外用药的所有非生产商发表的科学文献、撰写的书籍或研讨会报告都应该受到最高的宪法的保护。由于大多数情况下，生产商标签外用药促销的材料为科学期刊文献、医学案例研究和医学教育课程的材料。因此，这种言论是完全受到保护的科学言论。

“商业言论”没有具体的定义，但是有一点是清晰的――商业言论不会受到FDCA第一修正案的完全保护。法庭在对言论进行评估的时候，必须考虑到相关的知识、各参与方不同的视角和动机。例如，将同行评议文献发送给医生与将其发送给大众的情况是完全不同的。实际上，除非是生产商自己的言论，一般情况下，标签外用药的言论都是合法且完全受保护的言论。

判断某标签外用药的言论是科学言论还是商业言论的关键在于言论的动机。如果一家公司用于宣传的同行评议文献是为了警告标签外用药的风险以使得药品产生的副作用最小化，那么该言论不能认为是商业言论。但是从另一视角来看，同样的言论也可能是商业言论，因为该言论的动机在于减少潜在的责任。

因此，言论类型不能仅凭促销主体而确定，而是应该在得出结论之前对促销的内容、上下文和动机进行仔细分析。

3 FDA对标签外用药的注册与监管

3.1 标签外用药的注册

申办人在一开始对药品进行临床开发时，可能只着重研究药品的某一适应证，当药品通过审批成功上市之后，医生经常会进行标签外用药。当收集到一定量的关于标签外用药的风险/利益的信息之后，企业可以向FDA提交补充新药申请（SNDA），如果有足够的科学依据的话，标签外用药是可以最终获得FDA批准的，标签外用药也即成为标签内用药。许多抗抑郁药、抗惊厥药、抗肿瘤药和HIV/AIDS药品就是很好的例子。

支持标签外用药的科学根据可以来自医学专业会议、药品概要、经同行评议的文献以及普通的媒介。但是现实中，大量的标签外用药缺乏支持数据。据美国医学会的调查数据显示，15%的标签外用药缺乏科学证据，只有不到30%的标签外用药有强有力的临床证据的支持。对于一些标签外用药，如果数据证明进行新药补充申请的成本和风险超过了获得批准后企业可获得的经济利益，即使标签外用药有科学依据予以支持，FDA也不予批准。实际上，由于时间和成本的关系，通常，申办人很少进行新药补充申请。

3.2 合法的标签外用药促销

（1）合法的促销主体。

虽然一般不允许生产商对标签外用药进行宣传，但是医师可以对此进行宣传并处方药品用于标签外用法。因此行业内的通常做法是生产商向医师提供足够的科学依据与支持，由医师进行促销。标签外用药在美国十分普遍，并且被视为良好医疗的标准。

（2）FDA和医师对标签外用药的不同态度。

标签外用药一方面是良好医疗的标准，但另一方面又完全禁止生产商对标签外用药进行促销，这两者的对立主要是源于FDA和医师对标签外用药的审视视角和目的不同。对于医师，其主要目的就是对病人进行最有效治疗，但是，FDA却因其职责而采取审慎的监管。

3.3 非法的标签外用药促销

（1）促销的主体。

对标签外用药的促销并不总是非法的。对标签外用药进行管理时必须明确促销的主体。生产商不可以对标签外用药进行宣传，但是医师和其他的公众却可以。主要考虑是因为生产商对标签外用药信息进行推广的目的一般是为了促销产品。

（2）促销的形式。

标签外促销没有法定的定义，但是判例法中有一些相关的指南。根据《华盛顿法律基金会》中的初始判例，标签外促销是对批准的药品标签之外的、未经FDA批准的药品的适应证、剂量和适用人群的促销。标签外促销的非法形式多种多样，包括：举办一些由企业赞助的与公司产品相关的科学或教育活动，并在活动中对标签外用药进行讨论；向开处方者分发内部编写的关于标签外用药的宣传材料，包括不遵守FDA的要求而分发的关于标签外用药的研究成果和摘要；销售代表和开处方者私人之间的关于标签外用药的交流；直接面向消费者的关于标签外用药的广告宣传；在临床试验期间对研究中药品进行的不当宣传。

3.4 FDA对标签外用药促销违规行为所采取的措施

4 美国标签外用药的补偿机制

4.1 对标签外用药进行补偿的争议

（1）标签内用药的补偿机制。

对于标签内用药，如果该药品在计划处方集中，则支付者会对其经FDA批准的适应证予以补偿，但是也会有一些限制，包括预先核准、分步骤疗法、数量的限制以及费用分摊的安排。因此，标签内用药补偿机制的决定因素包括：FDA审批通过的安全性和有效性证明、上市后的安全性和成本-效益证明、替代疗法的有效性以及与药品生产商制定的将产品向目标领域作为首选产品转移的计划中关于价格折扣的协商。

（2）标签外用药补偿机制建立的困难。

支付者通常较难做出对标签外用药进行补偿的决定，原因有如下两点：首先，虽然有些药品由于可能用于标签外用药而列在预先核准计划中，但是标签外用药一般不包含在计划处方集中；其次，标签外用药缺乏上市前审批的安全性和有效性的相关证据，并且上市后的相关证据也很有限。但这也并不意味着标签外用药就无法得到补偿，但是会有一定的条件限制。

（3）标签外与已批准的标签内用药补偿机制建立过程对比。

通常，标签外用药是否可以得到补偿取决于其是否包含在一部或多部公认的药品概要中，药品概要是对特定药品补偿的公开证据和专家建议以及FDA药品某一用法的审批情况的汇编，如《美国医院处方服务（AHFS）药品信息》、《美国药典调剂信息》、《汤姆森Micromedex药品索引》等。

药品概要是公共部门对标签外用药进行补偿的参考，尤其是抗肿瘤药物。在20世纪90年代早期之前，美国医疗保险计划（Medicare）可以任意对抗癌药的标签外用药进行补偿。但在1994年之后，Medicare必须补偿FDA审批通过的用于治疗在3部公认概要中列出的适应证，如果没有上述的药品概要，则可以参考在经同行互查的医学文献或者临床实践指南中公布的有关特定适应证的支持性临床证据（见图1）。

标签外用药是否应该存在并得到发展的支持，其实科学合理的选择应该是允许标签外用药这种模式存在的，但对此应予以监控。某些药品标签外用途确实有足够的临床数据做支持，但对这些使用应做一些跟踪研究。随着个性化用药的逐渐兴起，将药物用于“标签外”用途这种模式会越来越常见。