我院药物临床试验不良事件监测的方案设计质量调查

[关键词] 药物临床试验；不良事件；设计质量

[Key words] Clinical drug trial； Adverse events； Design quality

药物安全性一直是药物研发过程乃至上市后的临床运用中人们关注的重要问题。临床试验中监督试验药物的安全性是临床试验最重要的目标之一。不良事件的监测及管理是药物安全性评价的重要组成部分，原国家食品药品监督管理局于2003年发布了《药物临床试验质量管理规范》（GCP）[1]，从试验方案的设计、实施和记录等各方面对规范不良事件的监测和管理做出了明确的规定。

药物临床试验方案是指导临床试验实施的纲领性文件，根据GCP要求，试验方案中应对不良事件的监测和管理进行详细的阐述，以指导研究者和申办者进行相应的安全性评价[2]。试验方案制订的好坏是药物临床试验是否能取得成功的决定性因素。因此，为了探索不良事件管理的方案设计质量，笔者探索并建立了不良事件的方案设计的质量评价标准。对照评价标准，回顾性分析济南军区总医院（以下简称“我院”）2007～2013年药物临床试验方案中不良事件管理的设计质量，探讨设计中的不足，旨在切实提高我院临床试验中不良事件的方案设计质量。 1 对象与方法

1.1 对象

2 结果

3 讨论

3.1 本次调研发现问题

不良事件作为临床试验的重要安全性信息，在试验方案的安全性评价中，其监测和管理通常被单独列为一个章节，予以详尽和准确的阐述[7]。结合本次调研发现问题，通过对不良事件监测计划的各步骤细节进行探讨，为完善和规范试验方案中不良事件监测计划设计提供参考。

3.2.1 已知不良事件的告知 申办者应提供该药物的临床前安全性研究资料及其他与安全性有关的资料，包括已知的不良反应，列入研究者手册或药物标签说明书中。

3.2.2 明确不良事件的定义 在方案中应对涉及到的术语做出明确定义，如不良事件、重要不良事件、SAE等。对于不良事件的判定和严重性分级也应在方案中明确说明。根据不良事件的严重性，一般分为SAE、重要不良事件和一般不良事件。不同性质的不良事件，有不同的后续处理流程。方案中应尽可能给出各级不良事件的处理标准操作规程，尤其是SAE，可附录中予以说明。对不良事件的认知有时会受到研究者主观意识的干扰，因此，对不良事件作出明确的定义，对研究者更具有指导意义。对于不属于不良事件的特殊情形[8]，在试验方案的安全性监督和报告部分应当予以预先定义或描述。例如，年度体检的行政性入院、在进入试验项目前就已计划或安排的手术或住院程序等“住院事件”通常不需要被当作SAE而进行监督和报告。对于妊娠是否应当被视为不良反应事件以及如何跟踪妊娠结果在试验方案中应当有明确的规定[9]。临床试验中，任何妊娠后的受试者通常应当被立即终止参加试验项目，并在获知后的第一时间里完成妊娠事件报告，上报申办者。对妊娠的后续跟踪监督视对妊娠结果的要求而定，有些到婴儿出生为止，有些需要继续跟踪婴儿的成长直至成年。

3.2.3 不良事件的收集 方案中应明确规定不良事件的监测时间窗。一般对不良事件的监督从受试者签署知情同意书或第1次服药之后开始，直到他们完成或退出试验项目或最后1次服用研究药物或最后1次访视后的30 d[10]。不良事件的收集方式，应明确列在试验方案中。常见的收集方式有：建立标准化提问表、建立症状检查清单、研究者开放式提问、日志记录和同期服用药物询问。根据项目特点，尽量采用多样化收集方式，才能避免不良事件监测的遗漏。如针对长期口服试验药物的门诊受试者，可让受试者把访视期间的不良事件经历记录在受试者日记卡中，当访视时，研究者与受试者一起回顾日志信息，并当场澄清任何不良事件的疑问。同期服用药物的询问，常常也能够牵扯出新的不良事件。根据体格检查和实验室指标而收集不良事件，常常需要与试验方案规定的基线相比较[11]。因此，方案中应明确规定指标异常变动的临床意义判定标准。若判断为异常有临床意义，即为不良事件。若未进行明确规定，则需研究者根据行医经验、行业标准判断是否有临床意义。

3.2.4 不良事件的处理流程 在临床试验中，一旦受试者发生不良事件，均应按照医疗常规进行积极适当的处理。方案中应根据不良事件的严重程度，给出建议的处理措施。对不良事件的处理措施一般分为：未采取措施、调整药物剂量、暂时中断试验、服用伴随药物、非药物治疗、永久停药，退出试验、住院/延长住院时间。在双盲试验中，还应明确紧急破盲的标准操作规程。研究者有责任对不良事件进行治疗或监视，跟踪直至有最终结局。试验方案中应明确不良事件及SAE的随访方式、随访频率及随访终点。需强调的是，试验结束仍未解决的SAE一般应被监督到下列情形之一出现为止：事件解决、事件稳定、事件回到基线状态、事件的继续监督变得无法完成（如与事件当事人失去联络等）。如果申办者希望执行所有这些继续监督的要求的话，就应当明确把它们列在试验方案安全性监督部分中。

3.2.5 不良事件的评价 方案中应明确不良事件严重程度的等级评价标准。严重程度常分为轻度、中度和重度。亦可根据美国国家癌症研究所（NCI）《常见急性及亚急性毒性分级标准》分为4度，在NCI毒性标准未列出的不良事件，可另附等级判断标准。不良事件与试验药物的因果关系是另一个需要评价的方面，应当对试验方案予以定义，包括关联性评价的分级标准（如5级标准或7级标准）以及评价的方法（如时间挂钩法、滞后期效应法、排除法等）。不良事件与药物的因果关系常常难以判断，特别是当不良事件不符合已知的药物安全性信息时，评价标准及评价方法的确定，可使研究者有据可依，更利于评价。在临床试验中，药物不良反应的安全性问题需要引起重视和报告，因此，如何判断不良事件是否属于药物不良反应，在试验方案中应明确。在临床试验阶段，所有与试验药物及其任何剂量有关的有害和不期望的反应都被视为药物不良反应。它与研究药物有可能存在一定的内在关系，即药物与不良反应事件的直接关系不能被排除。已知的不良反应在研究者手册中已经进行说明，在试验中尤其应重视未知不良反应事件/非预期药物不良反应。申办方对药物不良反应的处理及报告要求在试验方案也应明确列出。

3.2.8 不良事件的统计分析 在试验方案的统计分析部分，应明确指出对不良事件的统计分析策略，以评价试验药物或研究产品的总体安全性。

4 结语

安全性评价作为临床试验中与疗效评价同样重要的一个方面，应引起足够的重视。随着我国药物临床试验与国际接轨，有必要提高我国安全性评价的规范化水平。首先在临床试验准备阶段应当制订良好的项目安全性监测计划[14]。只有通过试验方案制订详细而周全的不良事件监测和管理的安全性评价计划，才能指导研究者和申办者尽可能全面地对不良反应事件的面貌予以了解，以便给患者提供足够的药物安全信息或警讯，并做好管理和预防药物风险使用的工作[15]。

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