ABCB1基因位点C3435T多态性与癫痫耐药关联性的Meta分析

[关键词] ABCB1；C3435T；基因多态性；Meta分析；耐药

癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，以脑神经异常放电引起反复痫性发作为特征，是神经系统常见疾病之一。研究人员对流行病学调查结果显示，国外癫痫发作率为3.3‰～7.8‰，年发病率为0.43‰～0.47‰。研究人员对国内部分省份的流行病学调查表明，癫痫的年发病率为0.288‰，患病率为2.1‰～7.8‰，活动性癫痫的患病率为4.6‰[1-3]。目前，癫痫在神经疾病中已成为第二大常见疾病，最常见的是脑血管病。

近几十年，关于癫痫耐药机制的研究，目前主要有两种阐明机制，即“药物靶点学说”和“多药转运体学说”[4]。前者机制阐述了抗癫痫药物（AEDs）主要通过影响Na+、Ca2+和K+等离子通道，GABA受体，谷氨酸受体等神经递质受体或者与神经递质释放有关等方面发挥作用。一旦相应靶点发生结构和功能改变，会引起该药疗效发生变化[5]。但是，临床医生经常观察发现一些患者对服用某种AED后，并没有发挥良好的疗效，而且对绝大多数AEDs均会表现出耐药现象，并且这些AEDs的分子结构和体内作用机制不同，“药物靶点学说”无法解释这种情况。经过更多的研究表明，“多药转运体学说”或许是另外一种作用机制诱导癫痫患者对各种AEDs耐药，学说阐述某些基因及其编码蛋白产物可能与癫痫的耐药性相关。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

符合如下标准的文献被纳入：①主题为研究ABCB1基因C3435T位点多态性与癫痫耐药性的关联性；②研究类型为抗癫痫药耐药-抗癫痫药敏感的随机对照试验；③能提取完整ABCB1 C3435T位点多态性基因频率；④如发现疑似重复发表或抄袭的文献，核实后纳入资料最为完整的一篇。以下情况文献将被排除：①经过多种途径仍无法获取全文或主要数据资料；②重复发表的文献。

计算机检索Pubmed、Science direct、Wiley online library、Web of Science、中国知网、万方数据库和维普中文科技期刊数据库建库至2014年6月15日公开发表的文献，同时查阅检索结果中所附相似文献及参考文献。英文检索策略为：（“antiepileptic drug resistant”OR “epilepsy”）AND （“ABCB1” OR “SNP3435” OR “C3435T”）；中文检索为：（抗癫药物耐药 OR 癫痫）AND （ABCB1 OR SNP3435 OR C3435T基因多态性）。

1.3 文献筛选

由两名研究者按照上述纳入与排除标准采用Note Express软件独立进行筛选，并交叉核对，如有分歧则交与第三名研究者提供指导意见并商定。

1.4 资料提取

资料提取工作由两名评议员独立进行，提取内容包括：第一作者姓名、发表年份、研究国家、研究地区、研究人种、耐药组-敏感组各基因型频率、基因检测方法及哈迪温伯格平衡检测P值。由第三名研究者核对数据并纠正可能存在的差错。

1.5 哈迪-温伯格平衡检测

如原文中未提供或未进行哈迪-温伯格遗传平衡检测，研究组利用常见的Excel软件对哈迪-温伯格平衡进行分析，提取并分析其对应检测结果。

1.6 统计学方法

本研究利用常用的5种基因模型对ABCB1的基因位点（C3435T）多态性与癫痫耐药进行Meta分析；Meta分析采用RevMan 5.0软件，计算其OR及95%可信区间（CI），绘制漏斗图来判断是否存在发表偏倚。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

2.2 资料提取结果

2.3 Meta分析

本文以C表示野生型基因，T表示突变型基因，选取5种主要的基因模型进行Meta分析，分别为等位基因模型（C/T）、显性模型（CC/CT+TT）、隐形模型（CC+CT/TT）、共显性模型（CC/CT和CC/TT）以及超显性模型（CC+TT/CT）。

2.3.1 ABCB1 C3435T基因位点的5种基因模型异质性分析

3 讨论

本次研究虽然有严格的文献检索及纳入标准，但仍存在一些不足：其一，由于目前还没有一个专门针对基因多态性Meta分析的质量评价清单，无法有效的评估纳入研究的质量；其二，部分地区的文献数目过少，比如日本、土耳其和马来西亚三个国家仅仅纳入1篇相关文献，且缺乏灰色文献（如专题讨论会记录、未发表的资料、政府研究报告和其他非传统文献来源的证据），导致证据不足，这些对整体证据级别可能会产生一定负面影响。因此，尚需多中心、大样本、高质量的随机对照研究来获得更为可靠的结论，进一步证实ABCB1 C3435T位点基因多态性与癫痫耐药的关联。

[参考文献]

[5] Sehmidt D. Drug treatment of epilepsy：options and limi-tations [J]. Epilepsy Behav，2009，15（l）：56-65.

[9] 杨美兰，李涛，黄映华，等.多药耐药基因多态性及其表达物与抗癫痫药物疗效的相关性研究[J].疑难病杂志，2012，11（8）： 594-596.