附录1-5

附录1：无菌药品

第一章 范围

第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括非经肠道制剂、无菌的软膏剂、眼膏剂、混悬剂、乳剂及滴眼剂等。

第二条 本附录适用于无菌制剂以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

第三条 悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准执行。

第二章 原则

第四条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。

第五条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。

第六条 无菌药品生产的人员、设备和物料必须通过气闸室进入洁净区。物料准备、产品加工和灌装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。

第七条 应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物所污染。

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第三章 洁净度级别

第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。“静态”是指所有生产设备均已安装就绪，但未运行且没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。

第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：

A级

高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s。

应有数据证明层流的状态并须验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。

B级

指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。

C级和D级

指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。

以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：

注：

(a) 指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级区“动态”也进行频繁测定。

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A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区也宜达到此标准。

(b) 生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应达到表中A级的标准。灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。

(c)为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器（HEPA）。

(d)本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本上对应于ISO 14644-1 0. 5μm悬浮粒子的洁净度级别。

(e) 这些区域应完全没有大于或等于5μm的悬浮粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成1个/米3，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可采用20个/米3的限度标准。在进行洁净区确认时，应达到规定的标准。

(f) 须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。

温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生产操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。

第十条 应对A、B、C级洁净区的悬浮粒子进行动态监测。

第十一条 为评估无菌操作区的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。

除在生产过程中需进行微生物监控外，系统验证、清洁和消毒等操作完成后，也应进行微生物监控。

洁净区微生物监控的动态标准(a)如下：

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注：

(a) 表中各数值均为平均值。

(b) 可使用多个沉降碟连续进行监控，但单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。

第十二条 应制定适当的悬浮粒子和微生物监控警戒和纠偏限度。操作规程中应详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。

第十三条 无菌药品的生产操作应在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行：

注：

(a)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度很慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密闭等状况；

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(b)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。

第四章 隔离操作技术

第十四条 采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。高污染风险的操作宜在隔离器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。

物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。

隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。

第十五条 隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。验证时应当考虑隔离技术的所有关键性因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。

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