高迁移率族蛋白B1与肺疾病的研究进展

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（编辑袁左呜／曹梦园）

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高迁移率族蛋白Ｂ１与肺疾病的研究进展

王震梅晓冬（安徽医科大学附属省立医院呼吸内科，安徽合肥２３０００１）

［关键词）高迁移率族蛋白Ｂ１；肺疾病【中图分类号】

１１５６３

［文献标识码】Ａ（文章编号】１００＇３－９２０２（２０１１）１３－７．５９７－０；３

高迁移率族蛋白Ｂｌ（ＨＩＶＩＧＢｌ）是一种普遍存在的高度保守的核蛋白，主要由巨噬细胞、单核细胞、垂体细胞等在炎症因子的刺激下主动释放，也可由坏死细胞被动释放，参与ＤＮＡ的转录、复制、修复以及炎症反应等。在呼吸系统中主要分布于支气管及肺泡上皮细胞，在细胞核、胞质及胞膜均可见。正常情况下，人类和大鼠气道内即有一定水平ＨＩ～ＩＧＢｌ表达，对呼吸系统正常功能的维持具有重要作用。ＨＮＧＢＩ释放晚，维持时间长，对机体炎症反应的发生、发展、转归等均具有调控作用¨】。ＨＭＧＢＩ与肺损伤、肺癌、肺纤维化等疾病的发生发展密切相关，但其机制尚不清楚，本文对ＨＩ－ＩＧＢｌ与呼吸系统疾病的相关研究进行简要的综述。

双螺旋的小沟结合后使ＤＮＡ构象发生变化，暴露与其他转录因子的结合位点，可以调节类固醇激素受体、核转录因子（ＮＦ－ＫＢ），ｒ，５３等的转录活性。

１．２．２

细胞外的ＨＩ～ＩＧＢＩ的生物学效应细胞外ＨＭＧＢＩ可

以在脂多糖（ＬＰｓ）、肿瘤坏死因子（ＴｂｌＦ—ｄ）、或自细胞介素－１（１０１）的刺激下，由单核细胞主动分泌，还可由细胞死后被动地释放至周围环境中。胞外ＨｌＶｌＧＢＩ可与靶细胞表面的晚期糖基化终产物受体（ＲＡＧＥ）和Ｔｏｌｌ样受体（ＴＩＪｌｓ）等多种受体结合，与ＨＩ～ＩＧＢＩ结合后，ＲＡＧＥ介导包括ＮＦ—ＫＢ、酪氨酸激酶／转录激活因子（ＪＡＫ／ＳＴＡＴ）和丝裂原活化蛋白激酶（Ｉ－ＩＡＰＫ）家族在内的多条细胞内信号通路，刺激其他细胞产生适当的生物学效应，介导细胞迁移分化及免疫反应¨一１。

１１．１

ＨｌＶｌＧＢｌ的基本特点

ＨＭＧＢＩ的基本结构ＨＩ～ＩＧＢｌ于２０世纪７０年代在小牛

２

ＨｌＶｌＧＢｌ与肺损伤

在肺组织中，ＨｔＶｌＧＢＩ具有促炎细胞因子的作用，是介导急

胸腺中作为染色质蛋白被发现，分子量约３０ｋＤ的单链多肽，在进化过程中高度保守，由２１５个氨基酸组成，在哺乳动物的氨基酸序列同源性高达９８％，鼠与人类ＨＩＶｌＧＢｌ的不同点只是Ｃ末端重复序列中有２个残基被置换。人ＨＩ－ＩＧＢｌ基因定位于染色体１３ｑ１２。ＨＭＧＢｌ分子含有与ＤＮＡ结合的结构域Ａ盒（１—７９氨基酸）和Ｂ盒（８９—１６３氨基酸），及１个高度重复并富含酸性氨基酸的Ｃ末端（１８６—２１５氨基酸），其中发挥细胞因子活性的关键位点的是Ｂ盒前２０个氨基酸。Ａ盒蛋白（Ａｂｏｘ）能取代全长Ｈ１ＶＩＧＢＩ而与相应受体结合，但不发挥生物学效应，因此纯化的Ａ盒可作为ＨＩ～ＩＧＢＩ特异性拮抗剂怛’。

１．２１．２．１

性肺部炎症反应重要的生物学介质，在急性肺损伤中发挥着重要作用。气管内滴注ＨＭＧＢｌ

２４

ｈ后，小鼠肺中Ｉｋｌｌ３、ＴＮＦ－Ｉａ、

巨噬细胞炎性蛋白－２（Ｉ～ＩＩＰ－２）、ＩＬ．１１３的表达明显增强，并导致中性粒细胞活化并向肺泡聚集及肺间质水肿，从而导致急性肺损伤（Ａｕ）∞ｏ。ＨＭＧＢＩ也可以通过上调血管内皮表面黏附分子（ＩＣＡＩＶ！一１）和中性粒细胞（ＰＩＶｌＮ）表面黏附分子ＣＤＩｌａ／ＣＤｌ８和ＣＤＩ１ｂ／Ｃｉ）１８的表达，从而促进肺毛细血管内的ＰＭＮ黏附、游出，并同时刺激ＰｂｌＮ合成并分泌炎症因子导致肺损伤№’。受损细胞的凋亡过程是炎症反应的不利结果，可以致使Ａｕ发

ＨｌＶｌＧｌ３１的功能

细胞内的ＨＩ～ＩＧＢｌ生物学效应

细胞核内的Ｈ掸ＩＧＢｌ

生。研究表明ＨＭＧＢＩ可以通过臣噬细胞抑制ＰＩ～ｔＮ在体内和体外吞噬凋亡作用，从而减轻肺损伤¨ｊ。在ＬＰＳ诱导的小鼠ＡＵ模型中，ＨＩ～ＩＣＢＩ的水平是显著增加的，丙酮酸乙酯治疗后小鼠模型支气管肺泡灌洗液中ＨｂｌＧＢｌ、ＴＮＦ一仅、ＩＬ－６、Ｉ卜１１３等炎症因子的表达以及肺组织的渗透性显著降低哺Ｊ，肺的损伤程度也明显减轻。机械通气本身可以造成Ａｕ的发生，诱导炎症

因子和细胞因子的产生。研究发现机械通气所致的Ａｕ病人

作为ＤＮＡ结合蛋白被广泛研究，其能维持核小体结构，与ＤＮＡ

通讯作者：梅晓冬（１９６２－），男，教授，主任医师，硕士生导师，主要从事

慢性阻塞性肺病的发病机制研究。

第一作者ｆ壬震（１９８３－），男，在读硕士，主要从事慢性阻塞性肺病的

一

发病机制研究。

中ＨｌＶＩＧＢｌ的表达水平是升高的【”，表明ＨＩ～ＩＧＢｌ可能是呼吸机相关性ＡＬｌ发展的一个重要因素。在ＬＰＳ诱导的小鼠Ａｕ的模型中，用重组体Ａ－ｂｏｘ（ｒＡ—ｂｏｘ）阻断内源性Ｉ－ＩＮＧＢＩ，结果发现小鼠模型用ｒＡ．ｂｏｘ阻断后支气管肺泡灌洗液中细胞总数和ＰｌａＩＮ的数量显著减少，此外，ｒＡ?ｂｏｘ也能下调ＬＰＳ诱导的趋化因子和炎症细胞因子的表达，证实了ｒＡ－ｂｏｘ在ＬＰＳ诱导的Ａｕ中通过阻断内源性ＨＩＶＩＧＢｌ的表达起到保护作用¨０１。这些研究表明ＨｌＶＩＧＢ！可能在Ａｕ发病机制中发挥重要角色。

３

ＨＭＧＢｌ与肺癌

ＨＩ～ＩＧＢｌ在肿瘤的侵袭期间起着关键作用，肿瘤侵袭期间

ＨＮＧＢＩ与其受体晚期ＲＡＧＥ结合¨¨。ＨＩＶｌＧＢｌ通过与晚期ＲＡＧＥ结合，激活ＭＡＰ、Ｐ３８及Ｐ４２／Ｐ４４等信号通路，继而引起Ｉ～ｌｌＶｌＰ－２和ＭＭＰ．９的激活，这两者的激活使细胞外基质降解，从而促进肿瘤浸润、转移。刘懿等¨引用靶向ＨＩ～ＩＧＢＩ的小干扰ＲＮＡ有效抑制ＨＩＶＩＧＢｌ基因表达，同时有效抑制肺癌Ｌ９９８１细胞的体外增殖和侵袭，为肺癌的生物学治疗开辟了新途径。Ｇｕａｎ¨副等研究表明非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）的病人血清中ＨＩ～ＩＧＢｌ表达水平比正常对照组显著增加，同时对肿瘤不同分期血清ＨＩ～ＩＧＢｌ水平进行检测，结果发现分期级别越高ＨＩ～ＩＧＢｌ表达的水平越高，而且ＨｌＶｌＧＢＩ水平的表达与肿瘤大小正相关。ＮＳＣＬＣ手术后与手术前相比ＨＩ～ＩＧＢＩ表达显著降低。Ｌｉｒａ研究表明人肺腺癌细胞Ａ－５４９释放ＨＭＧＢＩ，丙酮酸乙酯通过抑制癌细胞ＨＩ～ＩＧＢｌ的释放抑制抑制肿瘤的发展¨４１。这些结果都提示ＨＩ～ＩＧＢｌ在肺癌发展中起着重要作用。

４

ＨＭＣＢｌ与肺纤维化

肺间质纤维化是急性和慢性炎症导致的一个不可逆的疾

病进程，其发病机制尚不清楚。关于ＨＭＧＢｌ在肺纤维化中的作用，研究者们做了大量的研究，Ｎａｏｋｉ等ｕ纠研究发现，特发性肺纤维化的小鼠模型肺泡灌洗液中ＨＩ～ＩＧＢｌ的表达与对照组相比明显增加，在对小鼠腹腔注射ＨＭＧＢｌ抗体后，小鼠模型中肺部炎症以及肺纤维化明显减轻，这说明ＨＩ～ＩＧＢｌ抗体可能对肺纤维化的治疗提供一个很好的靶点。在囊性肺纤维化（ＣＦ）的病人和ｃＦ的小鼠模型中ＨＩ～ＩＧＢｌ的表达是增加的，ＨｌＶｌＧＢＩ在ＣＦ的气道疾病中有助于肺部炎症和肺间质的降解¨６１。小鼠接受左肺全切后博来霉素诱导的小鼠的肺损伤和肺纤维化，支气管肺泡灌洗液中ＩＬ－６、ＩＬ－Ｉ、ＨｂｔＧＢｌ在肺切除和气管内注入博来霉素的小鼠内表达均显著增加，表明ＨｂｌＧＢｌ可能参与小鼠肺纤维化的发病机制ⅢＪ。

５

ＨＩＶｌＧＢｌ与其他呼吸系统疾病

在肺炎的患者中ＨｌＶｌＧＢＩ在支气管肺泡灌洗液以及血浆中

的浓度比正常对照的健康人明显升高¨ｓ．１９】。细菌合并病毒感染的肺炎中ＨＩＶｌＧＢｌ的水平显著升高，ＨｌＶｌＧＢＩ浓度和自细胞计数是显著相关的啪’。研究发现呼吸机相关性肺炎患者与健康的志愿者相比ＨＩ～ＩＧＢＩ的水平也是显著增高的一】。这些数据表明ＨＩ－ＩＧＢｌ在肺炎的发病机制中可能起着重要的作用。在研究ＨＩ～ＩＧＢｌ与哮喘的关系时，ｗｕ等ｕ¨在哮喘患者肺泡灌洗液

蛋白差异表达研究时发现ＨｌＶｌＧＢＩ表达上调。在小鼠哮喘模型中付亮等旧。研究发现小鼠哮喘组与对照组相比肺组织中ＨｌＶｌＧＢｌ水平未见显著性差异，同时研究还发现在抗氧化剂Ｎ．乙酰半胱氨酸的作用下ＨＩ～ＩＧＢＩ表达显著上调。造成这种结果不同的原因可能是哮喘小鼠模型与人类哮喘之间存在差异。变应性肉芽肿性血管炎（ＣＳＳ）是一种罕见的系统性脉管炎，主要发生在哮喘和嗜伊红细胞增多症的病人。Ｔａｉｒａ∞３等研究发现ＣＣＳ病人血清中ＨＩ－ＩＧＢｌ比哮喘病人和健康志愿者的显著升高，ＣＣＳ病人中ＨＩＶＩＧＢｌ的水平在应用甾类激素治疗以后是

降低的，ＣＳＳ发病机制可能与ＨＭＧＢｌ是相关的。慢性阻塞性肺疾病（ｃｏＰｏ）病人血清中ＨＩＶＩＧＢｌ的表达水平与正常对照组相比显著增加，表明ＨＩＶＩＧＢＩ参与了ＣＯＰＤ的发展，可能是ＣＯＰＤ的发病机制之一Ｌｌ”。

ＨＩＶＩＧＢｌ作为一种重要的炎性细胞因子，在Ａｕ、肺炎等肺部炎症性疾病中起着重要的作用，同时在肺癌的生长、浸润、转移中起着关键的角色。ＨＩＶＩＧＢｌ作为新型的晚期炎性细胞因子，在动物模型中的干预已获得初步成效，但这些药物的临床效果尚待研究。随着广大学者对ＨＩ～ＩＧＢＩ的深入研究，ＨＩ～ＩＧＢｌ在呼吸系统疾病的发病机制中的作用将会更加清晰，在临床应用中将会取得更大的成效。

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６结论

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（编辑袁左鸣／张慧）

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功能性消化不良临床治疗的研究进展

李建（重庆市开县人民医院消化科，重庆４０５４００）

（关键词】功能性消化不良；治疗；综述【中图分类号］１１５７

【文献标识码】Ａ

［文章编号】１００５－９２０２（２０１１）１３－２５９９－０３

功能性消化不良（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｄｙｓｐｅｐｓｉａ，ＦＤ）又称非溃疡性消化不良（Ｎｏｎ．ＵｌｃｅｒＤｙｓｐｅｐｓｉａ，ＵＮＤ）是临床常见的一组症候群，以上腹部痛或不适、餐后饱胀、腹胀、早饱、嗳气、厌食、烧灼痛、恶心、呕吐、反胃、胸骨后痛等为主要临床表现。若上述症状持续时间超过３个月，且经胃镜、腹部Ｂ超、上消化道钡餐造影以及化验证实排除器质性病变，确定为ＦＤ…。有研究指出啦】，ＦＤ约占内科患者的２％一３％，占胃肠疾病患者的２０％～３０％。国内有研究¨１称，ＦＤ约占正常人群的１８．９％，占消化内科患者的４０％，略低于国外患者比例。

１．１

抑酸药常用于ＦＤ治疗的抗酸药有质子泵抑制荆

（ＰＰＩ）和Ｈ２受体拮抗剂（Ｈ２ＩｔＡ）。ｌ～ｌｏａｙｙｅｄｉ等¨】２００４年对８项关于ＰＰＩ治疗Ｆ１）的临床研究进行Ｍｅｔａ分析，发现ＰＰＩ治疗ＦＤ的效果显著优于安慰剂组，其ＯＲ＝０．８６。ｌＶｌｏａｙｙｅｄｉ等２００３年胪’对Ｈ２ＲＡ治疗ＦＤ的临床研究进行ｌ¨ｌｅｔａ分析，发现Ｈ：ＲＡ治疗功能性消化不良的疗效优于安静剂。

１．２

促胃肠动力药常用于促胃肠动力的药物有多巴胺受体

拮抗剂和５－羟色胺（５．ＨＴ４）受体激动剂。有研究哺’指出，多巴胺受体拮抗剂能协调幽门收缩，增加胃窦和十二指肠的运动，促进胃排空和胃肠壁张力的恢复。Ｔｏｎｉｎｉ等…研究指出，左舒必利有中等的５一ＨＴ４受体激动作用。Ｄｉｓｔｒｕｔｔｉ等哺’对有上腹胀的ＦＤ患者应用左舒必利治疗，发现患者的ＦＤ症状显著改善，痛阈降低。然而，当前对单纯应用抑酸药或胃肠动力的疗效观点上不一致。邵振鸿等ｐ’对ＦＩ）患者给予抑酸药、胃肠动力和乳酸菌素治疗，发现患者ＦＤ症状改善情况显著优于仅给予抑酸药和胃肠动力药治疗的患者。

１．３

ｌ西药治疗

目前尚没有治疗Ｆ１）的特效药物，临床上主要采用抑酸药、促胃肠动力药、红霉素、抗幽门螺杆菌（ＨＰ）感染药及抗精神病药物等。

第一作者：李建（１９７２?），男，主治医师，主要从事消化内科疾病的诊

治。

小剂量红霉素治疗红霉素是一种胃动素受体激动剂，