2015AHA 慢性肾病合并急性冠脉综合征药物治疗科学声明

2015AHA 慢性肾病合并急性冠脉综合征药物治疗科学声明 慢性肾脏病（CKD）患者容易出现急性冠脉综合征（ACS），近期，美国国家心血管资料注册系统—急性冠脉综合征治疗和干预结果网络（NCDR-ACTION）的数据显示，30.5% 的 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者合并 CKD（肌酐清除率 [CrCl]＜<60mL/min/1.73m），42.9% 的非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者合并 CKD。

CKD 患者出现急性冠脉综合征会恶化预后，增加死亡率和出血风险，然而，这类患者不太可能循证治疗，这也包括药物循证治疗。此外，CKD 患者很少被纳入有关急性冠脉综合征药物治疗的随机对照试验。

因此，美国心脏协会（AHA）就上述问题作出了科学声明，旨在为合并 CKD 的急性冠脉综合征患者提供循证药物治疗的推荐，全文详细内容于 2 月 23 日发表在 AHA 的官方杂志 Circulation。

一、慢性肾脏病分期和背景

慢性肾脏病是心血管发病率和死亡率以及全因死亡率的强独立预测因素。K/DOQI 临床实践指南最初将慢性肾脏病分为 5 期： 1 期：eGFR（估计肾小球滤过率）≥90mL/min/1.73m（有肾损伤的证据，如蛋白尿）； 2 期：60≤eGFR<90mL/min/1.73m（有肾损伤的证据，如蛋白尿）；

3 期：30≤eGFR<60mL/min/1.73m；

4 期：15≤eGFR<30mL/min/1.73m；

5 期：eGFR<15mL/min/1.73m； 随后，进一步的修正版将 3 期细分为 3a 期（eGFR 45–59 mL/min/1.73m）期和 3b 期（eGFR 30–44 mL/min/1.73m）。最近，基于蛋白尿与 CKD 进展、心血管死亡率和再死亡率增加的逐步回归关系，KDIGO 建议将白蛋白排泄率纳入 CKD 的分类表。

随着肾功能的降低，全因死亡、心血管事件和住院的年龄标准化风险逐步增加，与 eGFR≥60mL/min/1.73m 的患者相比，eGFR 15-29 mL/min/1.73m 患者的校正后死亡风险增加了 3 倍，eGFR<15 mL/min/1.73m 患者的校正后死亡风险增加了近 6 倍。

因此，有学者建议将慢性肾脏病以―冠心病等危症‖看待。对全美健康与营养调查和阿尔伯特肾脏病网络数据库 2003-2006 的数据分析显示，在既往出现心肌梗死的患者中，糖尿病患者出现再次心梗的风险低于慢性肾脏病患者。

二、CKD 患者出现 ACS 的特异临床特征

1. 胸痛发生频率和心电图的不同

慢性肾脏病患者出现急性冠脉综合征的临床表现与一般人群截然不同。首先，急性冠脉综合征患者的胸痛率与慢性肾脏病分期呈负相关关系，随着 eGFR 的的降低，胸痛的频率则逐级递减。 USRDS 研究和 NRMI 研究的合作项目中，研究者纳入了大量合并 CKD 的心梗患者，包括 2390 例透析患者、29319 例终末期肾脏病（血肌酐＞2.5 mg/dL）患者和 274777 例非 CKD 患者。与无 CKD 的患者（61.6%）相比，终末期肾脏病和透析患者出院时更不容易出现胸痛（分别为 40.4% 和 41.1%）。

SWEDEHEART 研究所得出的结果与上述研究类似，但 2/3 CKD 4 期和 5 期患者出现胸痛。USRDS-NRMI 研究也发现，与无 CKD 的患者（25.8%）相比，合并终末期肾脏病（44%）或透析治疗（47.7%）的心梗患者在发病时更常诊断为心梗，而不是急性冠脉综合征；与无 CKD 的患者相比，终末期肾脏病患者更不容易出现 ST 段抬高（32.5% VS 15.9%），更有可能以心力衰竭为表现（15.9% VS 32.5%），住院死亡率也增加（12.6% VS 23%）。

此外，心电图的表现受慢性肾脏病严重程度的影响，随着肾功能的逐渐恶化，STEMI 越来越少，但 NSTEMI 和和左束支传导阻滞则越来越多。 22222222222

2. 心肌标志物的不同 诊断慢性肾脏病患者出现急性冠脉综合征还需要考虑到如何解读心肌标志物。临床稳定的肾衰竭患者会出现肌钙蛋白的长期升高，但很有可能是非心肌缺血损伤所导致。

尽管慢性肾脏病患者会出现肌钙蛋白的长期升高，但 CKD 患者出现症状或心电图可疑心肌缺血改变时，美国临床生物化学检验医学协会的临床指南仍推荐肌钙蛋白用于心肌梗死的诊断。指南与其它专家协作组建议，在鉴别终末期肾脏病患者是否出现急性心肌梗死时，观察肌钙蛋白的动态改变非常重要。

慢性肾脏病患者临床表现和心电图的明显差异对正确诊断和随后的治疗具有重要意义。这也是人们非常关注的话题—CKD 患者接受循证治疗较少。不仅 CKD 合并 ACS 的患者不太可能接受循证治疗，就算是典型临床表现的患者也不太可能正确地诊断为急性冠脉综合征，更不用说合适的治疗干预。

三、如何根据肾功能调整药物剂量

尽管肾脏病饮食改良（MDRD）方程广泛用于慢性肾脏病的诊断和分期，但在估计肾功能调整药物剂量时，Cockcroft-Gault（CG）方程仍是最常用的方程。尽管这些方程都各有局限，且 CG 和 MDRD 在估算肾小球滤过率（GFR）时具有良好的关联性，但二者在药物推荐剂量上仍存在差异。

对 CRUSADE 研究的分析显示，CG 和 MDRD 方程对 CKD 分类的差异达 20%，二者根据肾小球滤过率分期 CKD 时仍存在差异。此外，二者在推荐需要调整药物剂量的患者比例方面存在明显差异。过去数 10 年来，在抗栓药物的随机对照试验中，通过评估肾功能进行药物剂量调整时，CG 方程一直是较好的方法，直到进一步数据验证了 MDRD 方程可用于心血管药物的剂量调整。现有的数据仍支持使用 CG 方程用于心血管药物剂量的调整（详见表 1）。 表 1：非口服抗栓药物剂量

四、CKD 患者出现 ACS 的药物治疗

1. 溶栓治疗

在近期美国心脏病学会（ACC）/ 美国心脏协会（AHA）STEMI 指南中，如果预估直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）不能在 120 分钟内开始，推荐在无禁忌症且缺血症状 12 小时内进行溶栓治疗（I 级推荐）。尽管直接 PCI 是 STEMI 患者优先选择的再灌注策略，但近期从 NCDR-ACTION 研究的数据显示，约 10% 的美国患者接受溶栓治疗作为初始再灌注策略。 由于初始的随机对照试验并未评估 CKD 患者接受溶栓治疗的治疗效果，故缺少这部分患者的相关数据。但从其它临床试验和观察性研究中，我们还是可以观察到合并 CKD 的 ACS 患者接受溶栓治疗后的转归。

TIMI-10A、TIMI- 10B、TIMI-14、InTIME-II 研究的汇集分析评估了基线肾功能对溶栓治疗后转归的影响。研究发现，随着肾功能的逐渐恶化，死亡率逐步上升，颅内出血率随着肾功能下降逐

渐增加，肾功能正常、轻度受损、中度受损和重度受损的颅内出血率分别为 0.6%、0.8%、1.8% 和 3.0%。

在一项评估基线 SCr 对 352 例 STEMI 患者溶栓治疗预后影响的研究中，基线 SCr 与溶栓治疗后 TIMI 血流分级和大出血无关，但肾功能不全患者的死亡率明显增加。加拿大一项平均随访 5.6 年的研究发现，中 - 重度慢性肾脏病（eGFR<60mL/min/1.73m）是死亡的独立预测因素，而降低死亡率的因素包括血栓溶解和心导管治疗。

对 GRACE 研究中 12532 例 ST 段抬高或左束支传导阻滞患者的研究显示，随着肾功能的恶化，住院死亡率上升，再灌注治疗的使用逐渐减少。与未接受再灌注治疗的患者相比，溶栓治疗与肾功能正常或严重肾功能不全患者的住院死亡率无关，但与中度肾功能不全患者死亡率上升有关。而 ACSIS 研究对 132 例合并肾衰竭的 STEMI 患者分析显示，24 例患者接受了溶栓治疗，35 例患者接受直接 PCI 治疗，73 例患者未接受再灌注治疗，尽管 3 组患者的 7 天死亡率无明显差异，但溶栓治疗 30 天的死亡率（8%）低于直接 PCI（40%）和未灌注治疗（30%）。 总的来说，尽管上述数据显示肾功能恶化增加不良结局，但评估 CKD 患者溶栓治疗效果的数据仍然较少且差异较大。对早期溶栓治疗试验的汇集分析显示，接受溶栓药物后随着肾功能的恶化，颅内出血率上升，该发现值得引起注意，因为近期估计颅内出血率的模型并未将慢性肾脏病作为一项危险因素。

尽管既往研究有诸多局限性，但总体来看，现有的数据支持在直接 PCI 不可行的情况下，慢性肾脏病患者出现 STEMI 可以考虑将溶栓治疗作为治疗策略。然而。考虑到肾功能下降增加颅内出血率，这部分人群接受溶栓治疗时需要谨慎权衡利弊。

2. 抗血小板治疗

2 1. 阿司匹林

指南推荐在可疑急性冠脉综合征出现时应尽快给予阿司匹林，并且无限期继续服用，除非出现禁忌症。考虑到肾功能不全患者出血风险增加，这部分患者在接受抗血小板治疗时会有所顾忌。尽管慢性肾脏病患者未参与大部分 ACS 中阿司匹林治疗的随机试验，但观察性研究评估了肾功能不全患者阿司匹林治疗的情况。

一项纳入 287 项随机试验共 13500 例患者（包括透析患者）的 Meta 分析显示，抗血小板治疗可使透析患者的严重血管事件风险（非致命性心梗、非致命性卒中或血管性死亡）降低 41%，颅内出血并未明显增加。

大部分观察性数据显示，不同肾功能的 ACS 患者接受阿司匹林治疗的获益相似。英国的两项研究尽管未纳入 ACS 患者，但二者均发现阿司匹林并未增加透析患者的出血风险，从而进一步支持阿司匹林在慢性肾脏病患者中的安全性。总的来看，现有的数据认为，阿司匹林在合并慢性肾脏病的 ACS 患者中安全有效，可以降低这部分患者死亡和血管事件的风险。

2 2. 氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷

指南推荐 ACS 患者可以使用 P2Y12 受体抑制剂，但有关终末期肾脏病患者使用 P2Y12 受体抑制剂的试验数据很少，这方面主要为中度 CKD 或无 CKD 的患者的相关数据。CURE 研究纳入了非 ST 抬高型 ACS 患者，所有参与者给予负荷剂量 300mg 氯吡格雷，随后给予每日 75mg 或安慰剂，将患者的基线肾功能三等分，发现，上、中、下肾功能三分位数与氯吡格雷有关的主要复合终点相对风险分别为 0.74、0.68、0.89。

CREDO 研究和 CLARITY-TIMI 研究发现，随着肾功能的下降，氯吡格雷的有效性呈现出定性下降的趋势，CREDO 研究中肾功能上、中、下三等分患者相对风险分别为 0.42、 0.80、1.42；CLARITY-TIMI 研究相对风险分别为 0.6、0.6、1.0。

在安全性方面，氯吡格雷的导致的出血多于安慰剂，但上述研究中基于肾功能并无明显的相互作用。对 CHARISMA 研究的分析发现，氯吡格雷和安慰剂对糖尿病肾病患者的严重出血（根据 2

GUSTO 定义）并无明显差异（2.6% VS1.5%）；在无糖尿病肾病的患者中，氯吡格雷和安慰剂对严重出血的影响并无差异（1.5% VS1.3%）。

普拉格雷和替格瑞洛作为起效更快的 P2Y12 受体抑制剂，其抗血小板作用更强，对不同病人的稳定性也优于氯吡格雷。TRITON–TIMI 38 试验发现，与氯吡格雷相比，普拉格雷使 CrCl≥60 mL/min 和 CrCl<60 mL/min 患者的血栓事件风险分别降低 20% 和 14%。 在随机比较替格瑞洛和氯吡格雷的 PLATO 研究中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛组中 CrCl ≥60 mL/min 和 CrCl<60 mL/min 患者主要复合终点的危害比（HR）分别为 0.90 和 0.77；两组不同肾功能患者大出血事件的 HR 分别为 1.08 和 1.07。因此，不论是肾功能正常或降低的患者，普拉格雷和替格瑞洛的有效性均优于氯吡格雷。

氯吡格雷用于 ACS 合并 CKD 患者的主要试验数据来源于未接受早期侵入治疗或直接 PCI 的患者，这部分患者可以考虑使用氯吡格雷。此外，尽管观察到氯吡格雷在 CKD 患者中的出血率高于安慰剂，但由于缺乏治疗的影响，氯吡格雷并不会明显增加 ACS 合并 CKD 患者的出血风险。

不论患者肾功能如何，普拉格雷的有效性高于氯吡格雷，替格瑞洛的安全性和有效性高于氯吡格雷，如果 CKD 患者的出血风险不是高危，可以考虑使用这些药物。

2 3. 血小板糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂

对给予普通肝素并接受直接 PCI 治疗的 STEMI 患者，近期指南对血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂的推荐级别为 IIa 级。对拟择期行初次侵入治疗的中高危 UA/NSTEMI 患者，近期的指南推荐早期启动或在 PCI 开始时使用这类药物。此外，指南倾向于早期使用的择期策略，而由于出血风险过高，不推荐三联抗抗血小板疗法。

依替巴肽和替罗非班的使用取决于肾脏清除率，替罗非班在 CrCl ≤60 mL/min 时需要调整使用剂量，依替巴肽则为 CrCl<50 mL/min，但禁止用于接受透析治疗的患者。阿昔单抗通过网状内皮系统清除，指南未对 CKD 患者的剂量调整作出推荐。

对合并 CKD 并接受 PCI 治疗的 ACS 患者的研究显示，血小板糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂对转归的影响不一。ESPRIT 研究的亚组分析显示，依替巴肽并不会增加 CKD 患者的出血风险。一项对接受 PCI 治疗的 ACS 患者参与的注册研究显示，阿昔单对 CrCl 和大出血、死亡和心肌梗死的影响并未达到统计学意义。但也有观察性研究发现，血小板糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂可降低住院死亡率，但增加大出血事件的风险。

对 PRISM-PLUS 研究的分析显示，替罗非班可有效降低缺血事件，未发现替罗非班和 CrCl 之间有相互作用。尽管肾功能降低和使用替罗非班均与出血事件风险增加有关，但替罗非班治疗并不会进一步增加 CKD 患者的颅内出血风险。

EARLY ACS 试验的亚组分析比较了早期使用和延迟使用依替巴肽对合并 CKD 的非 ST 段抬高型 ACS 患者的影响，CrCl≥50 mL/min 组患者使用剂量为 2 μg/kg/min，CrCl<50 mL/min 组患者使用剂量为 1 μg/kg/min，研究发现，在 CrCl <50 mL/min 患者中，早期使用并不能降低 96 小时或 30 天缺血复合终点；而在 CrCl <50 mL/ min 中，早期使用明显增加非冠脉旁路移植相关的大出血和 GUSTO 中重度出血风险。

总的来看，血小板糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂可以降低合并 CKD 的 ACS 患者缺血事件，但也会增加出血风险。近期的一项研究更是发现早期使用血小板糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂不仅不能降低 CKD 患者缺血事件的风险，还可增加了出血风险。

3. 抗凝治疗

3 1. 普通肝素

过去几十年来，普通肝素一直是 ACS 治疗的主要药物。近期指南推荐将普通肝素作为 ACS 抗凝的选择之一。普通肝素的主要清除途径为网状内皮系统，肾脏清除只占很小部分。尽管对 CKD