EB病毒感染及其相关性疾病_周志平

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EB病毒感染及其相关性疾病

周志平，陈威巍，汤

勃，赵

敏

[摘要]EB病毒可在B淋巴细胞中潜伏感染，干扰机体免疫功能，刺激细胞增生和转化，并致癌。EB病毒感染非常普遍，

与其相关的疾病有传染性单核细胞增多症、噬血细胞综合征、慢性活动性EB病毒感染、X连锁淋巴组织增生性疾病、鼻咽癌及淋巴瘤等。EB病毒感染最常见及预后最好的疾病是传染性单核细胞增多症。

[关键词]EB病毒；病毒性疾病；感染；B-淋巴细胞；传染性单核细胞增多症；淋巴组织增殖性疾病[中国图书资料分类号]R511[文献标志码]A[文章编号]1007-8134(2013)01-0057-04

EBvirusinfectionandtherelateddiseases

ZHOUZhi-ping,CHENWei-wei,TANGBo,ZHAOMin

InfectiousDiseasesTreatmentandResearchCenter,302HospitalofPLA,Beijing100039,China

[Abstract]Epstein-Barrvirus(EBV)mayestablishalatentinfectionofBlymphocytes,interferingwithimmuneregulation,stimulatingcellproliferationandtransformationandcausingcancers.EBVinfectionsareverycommon.ThediseasesrelatedtoEBVinfectionsareinfectiousmononucleosis,hemophagocyticsyndrome,chronicactiveEBVinfection,X-linkedlymphproliferativedisease,nasopharyngealcarcinomaandlymphomaetc.InfectiousmononucleosisisthemostfrequentclinicaltyperelatedtoEBVinfection,withbestprognosis.

[Keywords]Epstein-Barrvirus;virusdiseases;infection;B-lymphocytes;infectiousmononucleosis;lymphoproliferativedisorders

EB病毒属于疱疹病毒属γ亚科，于1964年在非洲霍奇金病儿童的组织培养中发现。EB病毒为嗜B淋巴细胞的DNA病毒，能够潜伏感染B淋巴细胞，刺激细胞增生和转化，并致癌。EB病毒感染非常普遍，与其相关的疾病有传染性单核细胞增多症、噬血细胞综合征、慢性活动性EB病毒感染、X连锁淋巴组织增生性疾病、鼻咽癌及淋巴瘤等。现将EB病毒感染及其相关性疾病综述如下。1

病原学特征

1.1EB病毒EB病毒主要感染B淋巴细胞，近年发现它亦可感染T淋巴细胞、上皮细胞及自然杀伤

）等，并引发相关疾细胞（naturalkillercells,NK细胞

病。

1.1.1EB病毒基因组EB病毒是线性双链DNA病毒，基因组长172kb，编码大约100个基因，其中重要的有编码衣壳抗原（viralcapsidantigen,VCA）、早期抗原（earlyantigen,EA）和核心抗原（nuclear

）的基因。EB病毒有复制性感染和潜伏antigen,NA

感染2种感染方式。在复制性感染期间病毒DNA转录，VCA和EA充分表达，成熟病毒颗粒产生，并伴宿主细胞的溶解和死亡，这种感染方式主要见于EB病毒感染性疾病如传染性单核细胞增多症。在潜伏感染期VCA和EA的表达受到抑制，主要表达EBNA、EB病毒编码的小RNA（EBV-encodedsmall

[基金项目]国家“十一五”科技重大专项（2008ZX10005-004）[作者单位]100039北京，解放军第三〇二医院感染性疾病诊疗与研究中心（周志平、陈威巍、汤勃、赵敏）

RNA,EBER）及潜伏膜蛋白（latentmembranepro－

tein,LMP），不产生新的病毒颗粒，这种感染方式主要见于EB病毒相关恶性肿瘤[1-2]。

1.1.2EB病毒潜伏感染的病毒表达产物EB病毒潜伏感染主要表达EBER、EBNA及LMP。EB病

不毒潜伏感染的细胞有4种不同的基因表达类型，

同的潜伏感染类型与不同的临床恶性肿瘤性疾病有关。Ⅰ型潜伏感染主要出现在地方性Burkitt淋巴瘤的肿瘤细胞中，病毒产物有EBNA-1和EBER；Ⅱ型潜伏感染涉及鼻咽癌和霍奇金病，被感染细胞

LMP-1、LMP-2及EBER等病毒中出现EBNA-1、

产物；Ⅲ型潜伏感染常见于免疫抑制患者的浆细胞性淋巴瘤细胞，病毒潜伏感染期的6种EBNA、3种LMP和2种EBER均可被检测到；Ⅳ型潜伏感染仅发生在健康的病毒携带者的B淋巴细胞中，这些细胞中含有EBNA-1、LMP-2及EBER-1。其中，EBNA-1是惟一的在4种潜伏感染状态下均存在的病毒表达产物[3-4]。

1.2EB病毒相关的抗原抗体系统

1.2.1VCAVCAIgM抗体在早期出现，多于1~2个月后消失，是EB病毒近期感染的标志。VCAIgG出现稍迟于前者，但可持续多年或终生，不能区别近期感染与既往感染。

1.2.2EAEA可再分弥散成分D和局限成分R，是EB病毒进入增殖性周期初期形成的一种抗原，其中弥散成分D具有EB病毒特异的DNA多聚酶活性。EAIgG抗体是近期感染或EB病毒活跃增殖的标志，于感染后3~4周达到高峰，持续3~6个月。

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1.2.3EBNAEBNAIgG于感染后3~4周出现，持续终生，是既往感染的标志。

1.2.4淋巴细胞决定的膜抗原淋巴细胞决定的膜抗原为补体结合抗体，出现和持续时间与EBNA

也是既往感染的标志。IgG相同，2

流行病学特征

EB病毒感染世界各地均有发生，多呈散发，也

可引起小范围流行。四季均可发病，晚秋至初春较多。患者和EB病毒携带者为传染源。病毒大量存在于唾液腺及唾液中，可持续或间断排毒数周、数月甚至数年。传播途径主要为经口密切接触传播，飞沫及唾液传播不是主要途径。本病多见于儿童及青少年，性别差异小，6岁以下儿童多呈隐性或轻型感染，15岁以上感染者多出现典型症状。发病后可获得持久免疫。3

致病机制

EB病毒在咽部淋巴组织内增殖，进入血液导致病毒血症，继而累及全身淋巴系统。因B淋巴细胞表面有EB病毒受体，EB病毒感染后可使B淋巴细胞表面抗原改变，继而引起T淋巴细胞防御反应，形成细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxicTlympho-cyte,CTL）效应，直接破坏被感染的B淋巴细胞。EB病毒可异位感染T淋巴细胞、上皮细胞及NK细胞等；还可逃避宿主免疫，干扰免疫功能，导致细胞免疫功能紊乱；并可通过诱导细胞增殖，抑制细胞分化及凋亡，诱导细胞永生化和转化等致癌。4

EB病毒感染相关性疾病

EB病毒感染包括急性感染、慢性感染和恶性肿瘤。EB病毒感染多数预后良好，少数患者病情迁延，发展为慢性感染及肿瘤。

4.1传染性单核细胞增多症该病是EB病毒的急性感染性疾病，免疫功能正常的人初次感染EB病毒后约50%表现为典型的传染性单核细胞增多症。其病理改变是淋巴组织的良性增生，肝、脾、心肌、肾、肾上腺、肺及中枢神经均可受累，表现为异常的淋巴细胞浸润。临床上以发热、咽峡炎、肝大、脾大、淋巴结大及外周血异型淋巴细胞增多为主要表现。该病预后良好，但极个别患者病情迁延，反复发作，转变为慢性活动性EB病毒感染。该病病死率为1%~2%，患者多死于并发症。目前认为，T淋巴细胞产生抗EB病毒感染的B淋巴细胞的免疫反应是各种临床症状产生的基础。

4.2EB病毒相关噬血细胞综合征噬血细胞综合

征分为原发和继发两类，后者由EB病毒感染引起，被称为EB病毒相关噬血细胞综合征。EB病毒感染

并激活巨噬使CD8＋T淋巴细胞异常活化和增生，

细胞，导致炎症性细胞因子如干扰素、肿瘤坏死因

可溶性白细胞介素（interleukin,IL）-2受体、IL-子、1、IL-6、IL-10和巨噬细胞集落刺激因子等大量产生并释放，产生高细胞因子血症（或称为细胞因子风暴），引起组织细胞增生并吞噬自身血细胞。病理组织学表现为淋巴细胞和组织细胞在所有器官增生和浸润。该病在病程中以3种方式出现：在传染

在慢性活动性EB性单核细胞增多症病程中发生、

病毒感染过程中反复发作和（或）最终导致患者死亡以及发生在EB病毒阳性NK/T细胞淋巴瘤患者中。临床表现为高热、肝大、脾大、淋巴结大、全血细

肝功能异常、乳酸脱氢酶明显增高、三酰甘胞减少、

油明显增高、铁蛋白明显增高、纤维蛋白原降低以及出现弥散性血管内凝血等。淋巴结和骨髓检查的特点是出现红细胞和有核细胞被组织细胞吞噬的现象。本病预后差，半数以上患者死亡。临床上很难与恶性组织细胞增多症鉴别[5]。

4.3慢性活动性EB病毒感染目前认为该病是一种异常抗EB病毒抗体增高和EB病毒DNA升高，易发展为淋巴瘤、病毒相关噬血细胞综合征、间质性肺炎、中枢神经系统病变，进而发展为多脏器衰竭的淋巴组织增生性疾病。该病可发生在任何年龄，但主要发生在儿童和青少年中[6]。约50%的患者在发病5年内因为严重的并发症如肝衰竭、心肌

冠状动脉瘤、感染相关性噬血细胞综合征和血炎、

液系统恶性肿瘤而死亡。该病分为T淋巴细胞型和NK细胞型两型，T淋巴细胞型预后较差，易发展为T细胞淋巴瘤。临床多表现为症状持续存在或病情反复，仅少数病例在短期内被完全控制。EB病毒可累及不同部位各种类型淋巴细胞并克隆增殖，使得该病的临床表现多种多样。持续或间断发热、肝大、脾大和淋巴结大为3大突出表现，其他尚有咽喉疼痛、淋巴结触痛、贫血、肌肉酸痛、关节痛、牛痘样水疱及蚊虫过敏等，可累及血液系统、中枢神经系统、消化系统及呼吸系统。相关的合并症有噬血细胞综合征、白血病和NK/T细胞淋巴瘤等[7]。

目前国际上许多国家和地区仍沿用1988年Straus[8]提出的诊断标准：①EB病毒感染开始症状一直持续6个月以上，EB病毒抗体滴度异常（包括抗VCAIgG≥1∶5120，抗EA抗体≥1∶640或EBNA抗体＜1∶2）；②主要脏器受损，如导致间质性肺炎、骨髓某成分的不良增生、视网膜炎、淋巴结炎、迁延性肝炎和脾大；③受损组织及外周血中检测到EB

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病毒DNA。Okano等[9]于2005年提出了诊断建议指南，指南中不再强调病程＞6个月，指出抗EB病毒抗

）增高，但VCAIgG≥1∶640及体（抗VCA和抗EA

EAIgG≥1∶160即可，同时推荐了检测组织和外周

RNA和组织病理学、免疫学等血中EB病毒DNA、

实验室方法[10]。5

EB病毒相关恶性肿瘤

EB病毒与多种肿瘤的发生有关，其中关系最

其次为明确的是地方性Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌，

NK/T细胞淋巴瘤、霍奇金病、胃腺癌及平滑肌肉瘤等。

5.1Burkitt淋巴瘤该病于1958年首次由英国外科医生DennisBurkitt描述，常见于儿童，根据其临床和遗传学的异质性分为地方性、散发性和免疫缺陷相关性3种类型。地方性Burkitt淋巴瘤在赤道地区非洲儿童中发病率较高，主要累及颌骨和肾，其分布与疟疾感染地区分布相一致。诱发的危险因素

EB病毒的检出率目前尚不完全清楚，但在患儿中，

较高，因此，EB病毒可被认为是地方性Burkitt淋巴瘤的危险因素之一。散发性Burkitt淋巴瘤多累及患者回肠末端和腹部脏器，没有特异的分布区域。在西欧国家，每年发病率为0.1/10万~0.3/10万，我国暂无相关流行病学资料。免疫缺陷相关性Burkitt淋巴瘤常见于HIV感染人群，国外有HIV相关Burkitt淋巴瘤的报道，多表现为淋巴结外病变，并为AIDS的首发症状，其中30%~40%的患者携带有EB病毒。EB病毒感染与Burkitt淋巴瘤可能存在相关性，其中EB病毒感染与地方性Burkitt淋巴瘤的关系已得到证实，而与散发性Burkitt淋巴瘤之间的关系值得进一步探索[11-12]。

5.2NK/T细胞淋巴瘤NK/T细胞淋巴瘤属于淋巴结外非霍奇金淋巴瘤的一种少见特殊类型，占非霍奇金淋巴瘤的5%~15%。该病起源于鼻或鼻腔的肿瘤，免疫表型为CD56＋CD3－或CD56＋CD3＋，几乎都与EB病毒感染有关。NK/T细胞淋巴瘤好发于中年男性，中位年龄45岁，主要见于亚洲和美洲土著人。鼻NK/T细胞淋巴瘤主要表现为鼻或面部中线破坏性病变，早期最常见症状为局部肿胀、鼻塞、鼻出血、局部糜烂坏死、鼻腔破坏性病变，通常波及上腭、喉及上呼吸道，消化道也可受累。组织学特征均为多形性淋巴样细胞、血管中心性或血管侵袭性浸润。NK/T细胞淋巴瘤患者病灶内可检测到EB病毒DNA，其载量在NK/T细胞淋巴瘤患者体内明显增多,并且随着治疗可下降。NK/T细胞淋巴瘤常并发噬血细胞综合征，常规化疗效果差，预后不良[12]。

5.3霍奇金病流行病学研究证实EB病毒在该病

发病中起重要作用。EB病毒基因组阳性率在不同的该病病理亚型中是不同的。淋巴细胞为主型的霍奇金病很少与EB病毒有关，而大约30%的结节硬化型病例及90%的混合细胞型和淋巴细胞减少型病例的RS细胞中有EB病毒标记。这些EB病毒感染的细胞表现为潜伏感染型，即表达EBER、EBNA-2和LMP-1，LMP-1能诱导活化核转录因子，在霍奇金病患者RS细胞的形成中起重要作用[13]。

5.4鼻咽癌该病最显著的流行病学特征是分布

格陵兰岛的地域性和种族性，在中国东南部人群、

本地人、阿拉斯加土著人和爱斯基摩人中发病率甚高。鼻咽癌是第1个被发现与EB病毒感染有关的人类癌症，但不能充分证实EB病毒是该病发生的惟一因素，遗传和环境因素也起着重要作用[14]。5.5胃腺癌虽然EB病毒相关的胃癌仅占胃癌的10%，但却是人类最常见的EB病毒相关癌症。在胃腺癌患者的一种未分化淋巴上皮样癌肿瘤组织中可检测到EB病毒DNA，在淋巴上皮样癌型胃癌中可发现丰富的EBER表达。EB病毒相关的胃腺癌表达潜伏感染型基因即EBNA-1。

5.6平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤是发生于儿童的一种非常罕见的肿瘤，已证实与EB病毒感染有关。肿瘤组织表达潜伏感染型基因EBNA-1、EBNA-2、EBNA-3、EBER和LMP-1，在AIDS患儿中本病的

随着AIDS患者生存时间的延长，预计发病率较高。

本病的发病率会进一步增加。6

EB病毒感染与免疫缺陷性疾病

先天性和后天性免疫缺陷性疾病患者容易感染EB病毒。免疫防御机能低下是发病的重要原因，易发生包括恶性淋巴瘤在内的淋巴组织增生性疾病，该病的发生与缺乏相应的促进EB病毒转化的B淋巴母细胞有关。

6.1X连锁淋巴组织增生性疾病该病是一种X连锁的联合免疫缺陷性疾病，缺陷的基因主要累及T淋巴细胞和NK细胞，影响这些细胞的信号转导。该病只对EB病毒感染敏感，见于男性儿童，未感染EB病毒前多表现正常，感染EB病毒后有3个主要表现：①致死性传染性单核细胞增多症，占58%，常发生于5~17岁患者，其中约90%发生噬血细胞综合征。发病机制是淋巴组织增生失控，表现为CD8＋T淋巴细胞、EB病毒感染的B淋巴细胞和巨噬细胞大量增生并浸润全身各脏器，最终导致功能障碍。肝衰竭是引起死亡的常见原因。②异常丙种球蛋白血症，占22%，主要是IgG降低，淋巴组织可发生坏

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死、钙化和缺失。③淋巴组织恶性肿瘤，约占20%，淋巴瘤总是发生于淋巴结以外部位，最常侵犯肠道回盲部，较少侵犯中枢神经系统、肝和肾。超过半数的未感染过EB病毒的患儿到一定年龄发展为异常丙种球蛋白血症和（或）淋巴组织恶性肿瘤。该病预后不良，70%的患者10岁前死亡。

6.2AIDS患者感染EB病毒后有4种临床表现。①非霍奇金淋巴瘤，在免疫缺陷患者中它比霍奇金病更为常见。AIDS伴发的非霍奇金淋巴瘤主要为B淋巴细胞的单克隆化，以淋巴结外表现为主，容易恶化。由于90%以上的中枢神经系统淋巴瘤与EB病毒感染有关，因此用PCR检测脑脊液中的EB病毒可以区别中枢神经系统肿瘤是否与AIDS相关。②淋巴细胞间质性肺炎，该病在儿童中最为常见，病理为肺部淋巴细胞的异常增生，常伴有淋巴结病变和腮腺炎，肺部组织EB病毒DNA阳性率达80%。③口腔毛状白斑，表现为舌面两侧的扁平疣状物，儿童少见，患者组织中发现有EB病毒DNA和EB病毒抗原阳性即支持EB病毒感染。④平滑肌肉瘤，该病是一种发生于平滑肌的恶性肿瘤，儿童中罕见，已证实与EB病毒感染有关。目前

EB病毒感染是AIDS相关性肿瘤发生的重要认为，原因[15-16]。

6.3器官移植后B淋巴细胞淋巴增生性疾病（post－transplantB-celllymphoproliferativedisease,B-LPD）EB病毒相关性B-LPD在原发/继发性免疫缺陷和器官移植受者中发病率较高，从无细胞遗传学改变的良性多克隆B淋巴细胞增生到单克隆恶性淋巴瘤均可发生。近年由于使用更强的免疫抑制剂和EB病毒CTL活性受抑制，B-LPD的发病率急剧增加。B-LPD的病死率约为50%，减少或停用免疫抑制剂仅对30%~50%的B-LPD早期患者有效[17]。

综上所述，随着研究的深入，将会发现更多与EB病毒感染有关的疾病。

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（2012-11-25收稿2012-12-13修回）（责任编委王永怡本文编辑唐洁）