大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细_省略_病延迟排泄的发生率及风险因素分析_王春立

上传者：吕江清
|
上传时间：2015-04-15
|
密次下载

大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细_省略_病延迟排泄的发生率及风险因素分析_王春立

·４０７４·，ＣＨＩＮＥＳＥＮＵＲＳＩＮＧＲＥＳＥＡＲＣＨ　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０１４Ｖｏｌ．２８Ｎｏ．１１Ｂ　　

大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病

延迟排泄的发生率及风险因素分析

Ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅａｎｄｒｉｓｋｆａｃｔｏｒａｎａｌｓｉｓｏｆｄｅｌａｉｎｔｈｅｄｉｓｃｈａｒｅｉｎ　　　　　　　　　　ｙｙｇｇ　

（）ｔｈｅｔｒｅａｔｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｃｕｔｅｌｍｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａＡＬＬ　　　　　　ｙｐ

ｕｓｉｎｌａｒｅｒｄｏｓａｅｏｆｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ．　　　ｇｇｇ　

王春立，吴心怡，李慧君，曲京霞，霍灵伟，梁　蕊

，，，ＷａｎＣｈｕｎｌｉＷｕＸｉｎｉＬｉＨｕｉｕｎｅｔａｌ　　　ｇｙｊ　

（’，）ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＢｅｉｉｎＣｈｉｌｄｒｅｎｓＨｏｓｉｔａｌＣａｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔＢｅｉｉｎ１０００４５Ｃｈｉｎａ　　　　　ｊｇｐｐｙｊｇ　　

［摘要：目的］观察大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病（延迟排泄的发生率，探讨导致甲氨蝶呤延迟排泄的风险因ＡＬＬ）

素。［方法］采用前瞻性队列研究设计，以首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心为研究场所，以连续入组的方法根据纳入标准和排除标准选择患儿，收集甲氨蝶呤化疗期间患儿的临床资料，对甲氨蝶呤延迟排泄的相关因素进行分析。［结果］甲氨蝶呤

导致延迟排泄的相关因素为Ａ食量及呕吐情况。［结论］甲氨蝶呤延迟排泄的发生率较延迟排泄的发生率为６９．３％，ＬＬ的危险度、高，在临床工作中，应及早识别甲氨蝶呤延迟排泄的风险因素，进行早期干预，以降低甲氨蝶呤延迟排泄的发生率。

关键词：淋巴细胞白血病；甲氨蝶呤；儿童；延迟排泄；风险因素

：／（）中图分类号：ｄｏｉ．ｉｓｓｎ．１００９Ｒ４７３．７２　　文献标识码：Ａ　　１０．３９６９６４９３．２０１４．０３２．０４３１００９６４９３２０１４１１Ｂ４０７４０４－　　文章编号：－－－ｊ　　白血病是造血干细胞增殖分化异常所引起的一类恶性增殖性疾病，发病率位居儿童恶性肿瘤第一位，

［］／约占全部儿童恶性肿瘤的１３１。通常每年的发生率［］

并且有逐年上升的趋为１．５人／１０万～５人／１０万２，

３］

。儿童白血病以急性淋巴细胞白血病（势［ａｃｕｔｅｌｍ－　ｙ

，为主，占小儿白血病的ｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａＡＬＬ）　ｐ

［］

目前联合化疗是儿童急性淋巴细胞白血７５％以上４，

病首选有效的治疗方法，随着临床经验的积累与化疗方案的不断改进，ＡＬＬ长期无事件生存率（ｅｖｅｎｔｆｒｅｅ－

［，］

，）已达到７ＥＦＳ５％～８０％５６。由于大多数化ｓｕｒｖｉｖａｌ

疗药物不易透过血－脑、血生精小管屏障，使浸润到中

［］

枢和睾丸的肿瘤细胞成为Ａ然而大ＬＬ复发的根源７，剂量甲氨蝶呤能透过血－脑、血生精小管屏障有效预防

８］

，因此成为治疗儿童和治疗中枢神经系统白血病［

甲氨蝶呤结合亚叶酸ＡＬＬ的一线抗肿瘤药物。目前，

）钙（解救为儿童ＡｃａｌｃｉｕｍｆｏｌｉｎａｔｅＬＬ巩固治疗阶段　

首选方案，但甲氨蝶呤除对肿瘤细胞产生毒性外对所

９］

，有快速分裂的正常细胞也会产生严重损害［导致不

良反应的发生。有研究发现，甲氨蝶呤不良反应的发

１０］

。在安全的血药浓生取决于血药浓度和持续时间［

度范围内较少发生不良反应，然而患儿一旦发生甲氨蝶呤排泄延迟，不仅不良反应的发生率和医疗费用增加，住院时间延长，而且可能导致下一个疗程的化疗延

１１］

。因此，迟，甚至危及生命［预防甲氨蝶呤延迟排泄

发生，可以降低不良反应的发生率，节省医疗费用，提高患儿生存率，而有效预防甲氨蝶呤延迟排泄，需要对导致延迟排泄的风险因素进行充分认识。但是，目前为止，国内外对甲氨蝶呤延迟排泄的风险因素尚未完

本研究旨在通过观察研究，了解甲氨蝶全确定。因此，

呤延迟排泄的发生率及相关因素，确定延迟排泄的风

险因子，为临床识别高危人群提供依据，以早期采取有

效的预防和治疗措施。１　对象与方法

选择研究期间１．１　研究对象　采用连续抽样的方法，

符合入选标准的所有入住北京儿童医院血一病房的患儿为研究对象，直到达到样本量要求。１．１．１　入选标准　①研究期间入住北京儿童医院血一病房；免疫学、细胞遗传学和分子生物②经形态学、

１２］

学（分型为标危和中危［的患儿；ＭＩＣＭ）③取得患儿或家属的口头同意。１．１．２　排除标准　①ＭＩＣＭ分型为高危患儿；②出现严重不良反应，未能完成甲氨蝶呤治疗者；③患儿或家属拒绝参加；无法进行有效④患儿听不懂普通话，交流。

１．１．３　样本量　本研究共有１５个自变量参与Ｌｏｉｓ－ｇ

根ｔｉｃ回归分析以确定甲氨蝶呤延迟排泄的风险因素，

据多元回归经验法，每个自变量需要１０个～２０个样本，所需样本量为１５０个～３００个。本研究样本量为

达到了最低样本量要求。２８０个，１．２　方法

１．２．１　研究设计　本研究采用前瞻性队列研究设计，对甲氨蝶呤延迟排泄的发生率及风险因素进行研究。向患儿或家属说明研究目的和方法，取得患儿或家属

）、的口头同意。药品有甲氨蝶呤（规格１．亚叶酸钙０ｇ

（）；规格２采用Ｔ５ｍＤｘ荧光偏振免疫分析仪测定血ｇ

清甲氨蝶呤药物浓度，甲氨蝶呤试剂盒、质控盒、标准曲线盒均为美国Ａｂｂｏｔｔ公司生产。１．２．２　治疗方案　所有患儿均应用ＣＣＬＧ－ＡＬＬ２００８（’ｃｈｉｌｄｒｅｎｓｃａｎｃｅｒａｎｄｌｅａｕｋａｅｍｉａｒｏｕｃｕｔｅｌｍ－　　　　　ｇｐ－ａｙ

方案，患儿经诱导缓解，早ｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ２００８）　　ｐ

护理研究２总第４０１４年１１月第２８卷第１１期中旬版（８４期）·４０７５·

期强化治疗后给予甲氨蝶呤连续治疗４个疗程，每两周１

２

／（·ｄ），个疗程。甲氨蝶呤剂量：标危组２ｇ中危组５ｍ

２

／（·ｄ），／首剂量按照１ｍ１０总量于０．５ｈ内静脉输ｇ注，余量２甲氨蝶呤静脉输注３．５ｈ内匀速静脉输注，

２／，前２ｈ开始给予碱性液，持续匀速静脉３０００ｍＬｍ　

／，输注，直至甲氨蝶呤血药浓度≤甲氨蝶呤０．２５μｍｏｌＬ

静脉输注后２ｈ给予鞘内注射（标危：地塞米松、甲氨

，蝶呤；中危：地塞米松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤）４２ｈ开２／，始给予亚叶酸钙解救，剂量为１以后每隔６ｈ５ｍｍｇ

解救１次，用荧光偏振免疫法４５ｈ采集静脉血２ｍＬ，测定甲氨蝶呤血药浓度，根据甲氨蝶呤血药浓度调整亚叶酸钙解救量、方式及次数，直至甲氨蝶呤血药浓度

／降至０．２５μｍｏｌＬ及以下。

１．２．３　研究因素及操作性定义

根据１．２．３．１　应变量　应变量即甲氨蝶呤延迟排泄，

甲氨蝶呤静脉输注４ＣＣＬＧ－ＡＬＬ２００８方案，５ｈ血药／浓度＞０．２５μｍｏｌＬ为延迟排泄。

１．２．３．２　自变量　在大量查阅文献及临床观察的基础上，确定本研究的自变量。①人口学资料：年龄、性别、民族、体表面积及体重。②疾病因素：ＡＬＬ危险度（、根据Ｍ甲氨蝶呤给药量、入院时的血常ＩＣＭ分型）规检查结果。③饮食、饮水情况：每日观察并记录患儿

饮水情况，饮水量不足的界定为患儿２饮食、４ｈ饮水量达不到甲氨蝶呤治疗期间水化碱化对饮水量的要求；饮食量的界定，正常是指甲氨蝶呤治疗期间饮食量

／；较差是指饮食量能达到平时饮食量的１和平时相当；２

／很差是指饮食量能达到平时饮食量的１非常差是３；

／指饮食量为平时饮食量的１患儿开３以下。④发热：

始输注甲氨蝶呤后，每日３次监测患儿腋温变化，腋温≥

呕吐：观察患儿住院期３７．５℃定义为发热。⑤恶心、

间每日恶心、呕吐情况，恶心、呕吐根据ＷＨＯ抗癌药

观察患物急性及亚急性毒性分级标准判断。⑥腹泻：

儿静脉输注甲氨蝶呤期间大便情况，大便每日超过３次，且不成形定义为腹泻。１．２．４　评价内容　甲氨蝶呤给药前收集患儿的人口

甲氨蝶呤给药期间记录患儿饮食、学及疾病相关资料；

饮水、发热、恶心、呕吐及腹泻情况；记录患儿甲氨蝶呤血药浓度；有延迟排泄者记录每日血药浓度值及延迟

　　项目危险度　标危　　　　中危饮食量　正常　　　　较差　　　　很差　　　　非常差呕吐　０级　　　１级　　　２级　　　３级　　　４级发热

单因素分析正常（次）延迟（次）统计值Ｐ３８　４８　６４　１０　９　３　４７　１５　１９　４　１　１３０

１６４　２５７７８３９３３３０６５　５２１４４０

２

６．７３３　χ＝２

排泄的天数。

１．２．５　统计学方法　应用ＳＰＳＳ１３．０进行数据录入

组间比较采用和统计分析。计数资料用百分数表示，

２

计量资料采用均数±标准差表示，资±ｓ）χ检验；

料呈正态分布且方差齐时采用ｔ检验，当资料呈偏态分布采用两独立样本比较的秩和检验，以Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。２　结果２．１　一般资料　２０１１年８月—２０１２年５月共有１０２例患儿入住首都医科大学附属北京儿童医院血一病房，其中高危患儿１３２例患儿符合排除标准被排除，１例，患儿／家属拒绝参加１数据缺失３例，应用进２例，

口甲氨蝶呤６例。最终纳入本研究的为７每例患０例，儿接受４次甲氨蝶呤治疗，治疗总次数为２其中８０次，

女２年龄１岁～１男４４例，６例，６岁（５．４岁±３．６；岁）汉族６其他４例；标危１中危５６例，７例，３例。２．２　甲氨蝶呤延迟排泄的发生率　甲氨蝶呤静脉输

，发注开始后４５ｈ未发生延迟排泄者８６次（３０．７％）

。其中发生延迟排泄４生延迟排泄者１９４次（６９．３％）

次者３发生３次者１发生２次者５例，发生１５例，４例，次者２例。２．３　甲氨蝶呤延迟排泄的时间　发生延迟排泄者

；延迟２ｄ者４１９４次中延迟１ｄ者１１０次（５６．７％）６

；；次（延迟３ｄ者１延迟４ｄ者９２３．７％）６次（８．２％）；次（而延迟５分别占４．６％）ｄ、６ｄ、７ｄ者各４次，

，。延迟最长者为１仅有１例（２．１％；１ｄ０．５％）

２．４　甲氨蝶呤延迟排泄的相关因素　单变量分析结果显示：甲氨蝶呤给药剂量、静脉输注甲ＡＬＬ危险度、

氨蝶呤期间病人的饮食量、呕吐以及发热情况比较差异具有统计学意义，ＡＬＬ危险度和甲氨蝶呤给药量为协变量，因此将给药量排除，将ＡＬＬ危险度纳入多变量分析。Ｌｏｉｓｔｉｃ回归结果显示，ＡＬＬ危险度（ＯＲ＝ｇ

，静脉输注甲氨蝶呤期４．１０５，９５％ＣＩ１．９５１～８．６３６）　

间患儿的饮食量（ＯＲ＝３．１１９，９５％ＣＩ１．９９５～　　　　　

）、呕吐（４．８７６ＯＲ＝１．７９４，９５％ＣＩ１．２７５～２．５２４）是　

。应变量见表１）甲氨蝶呤延迟排泄的独立风险因子（

的变异中３２．５％可由自变量的变化来解释。

表１　甲氨蝶呤延迟排泄的相关因素

多因素分析２值回归系数Ｐ　ＯＲ　ＯＲ的９５％ＣＩＷａｌｄ１．４１２　

１３．８４７　

０．０００　

４．１０５９５１～８．６３６　１．

００００．　

Ｚ＝１０５．２０４　０．０００　１．１３７　２４．８８９　０．０００　３．１１９９９５～４．８７６　１．

Ｚ＝５２．７０１　０．００００．５８４　１１．２６９　０．００１　１．７９４２７５～２．５２４　１．

２

９２０＝５．

０４９０．１．７７２２．１１５０．１４６５．８８５５４０６４．１５３０．

·４０７６·，ＣＨＩＮＥＳＥＮＵＲＳＩＮＧＲＥＳＥＡＲＣＨ　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０１４Ｖｏｌ．２８Ｎｏ．１１Ｂ　　

３　讨论３．１　甲氨蝶呤延迟排泄的发生率　本研究中甲氨蝶

高于既往研究。这是呤延迟排泄的发生率为６９．３％，

９］

因为各研究对延迟排泄的定义不同。许静等［研究报

甲氨蝶呤治疗儿童Ａ道，ＬＬ总体延迟排泄的发生率为

其研究中延迟排泄的定义为甲氨蝶呤静脉输１９．７７％，

／／注后４４ｈ血药浓度＞１μｍｏｌＬ或６８ｈ＞０．１μｍｏｌＬ［，］１１２

为延迟排泄。徐卫群等１的研究中甲氨蝶呤延迟

甲氨蝶呤延迟排排泄的发生率为２２．１８％～３３．１７％，／泄的定义为静脉输注４８ｈ＞１μｍｏｌＬ或９６ｈ＞０．１

／以静脉ｍｏｌＬ。本研究根据ＣＣＬＧ－ＡＬＬ２００８方案，μ

／输注甲氨蝶呤后４５ｈ血药浓度＞０．２５μｍｏｌＬ为延

迟排泄，其延迟排泄的界定值远远低于既往研究，因此延迟排泄的发生率较高。ＣＣＬＧ－ＡＬＬ２００８将甲氨蝶

／是因为一方呤浓度＞０．２５μｍｏｌＬ定义为延迟排泄，

面亚叶酸钙解救虽然能避免甲氨蝶呤的不良反应，但在一定程度上也解救了肿瘤细胞。因此，在应用亚叶

不会酸钙解救时既要考虑到最大量地杀伤肿瘤细胞，

有严重的不良反应，不影响下一个疗程的治疗，还必须考虑到治疗效果，达到病人长期无病生存。另一方面

／在用药２据文献报道，４ｈ内血药浓度小于５μｍｏｌＬ，１３］

／。不会发生严重毒性反应［４８ｈ内小于０．５μｍｏｌＬ，

［］４

国外Ｏ报道，用亚叶酸钙解救甲氨蝶呤至血ｄｏｕｌ等１

／随着基础和药浓度达０．２μｍｏｌＬ即停止解救。因此，

临床研究的不断深入，ＣＣＬＧ－ＡＬＬ２００８将解救时间延

／续到甲氨蝶呤浓度小于０．２５ｍｏｌＬ为止。虽然本研μ

究延迟排泄发生率较高，但是延迟排泄的持续时间较

延迟１ｄ者１占５延迟２ｄ者４占短，１０次，６．７％，６次，

而延迟５ｄ以上者共１占６．最长延２３．７％，３次，７％，

，迟天数为１仅１例，占０．１ｄ５％。且临床观察发现发

生延迟排泄者均无严重不良反应发生。

３．２　甲氨蝶呤延迟排泄的危险因素　本研究单因素

饮食量、呕吐、发热和甲氨蝶分析发现，ＡＬＬ危险度、

呤延迟排泄有关，但多因素分析发现Ａ饮ＬＬ危险度、食量及呕吐为延迟排泄的独立风险因素，ＯＲ值分别为４．１０５，３．１１９，１．７９４。３．２．１　ＡＬＬ的危险度是甲氨蝶呤延迟排泄的独立风险因素　本研究发现，ＡＬＬ的危险度是甲氨蝶呤延迟排泄的独立风险因素，表示患儿ＡＯＲ值为４．１０５，ＬＬ危险度越高发生延迟排泄的可能性越大，中危患儿较

这是因标危患儿发生延迟排泄的风险增加４．１０５倍，

为中危患儿给药剂量大于标危患儿，中危给药量为５

２２

／（·ｄ），／（·ｄ），标危为２ｇ从而影响了药物的ｍｍｇ

［］２

代谢，而陆华等１的研究发现，药物剂量并非是甲氨蝶呤延迟排泄的相关因素，可能是因为其研究中延迟排泄例数较少，延迟排泄发生率较低，从而影响了对研究结果的判断。同时本研究发现，中危组发生延迟排

这也表明泄的患儿降低给药量后未再发生延迟排泄，

给药剂量会增加延迟排泄的风险，同时也提示甲氨蝶呤可能存在剂量的个体化差异。

３．２．２　饮食量是甲氨蝶呤延迟排泄的独立风险因素　饮食量为甲氨蝶呤延迟排泄的独立风险因素之一，

表示饮食量越少延迟排泄的风险越ＯＲ值为３．１１９，

高，饮食量每降低一个级别，发生延迟排泄的风险增加３．１１９倍。这是因为饮食量和药物代谢密切相关。首先，空腹时胃液的ｐ进食后ｐＨ值为０．Ｈ值可９～１．５，

［］５

，而甲氨蝶呤在碱性的环境下易于增加至３．０～５．０１

被溶解代谢；其次，药物在体内的代谢主要包括氧化、还原、水解和结合。食物中蛋白质、脂肪、维生素和微量元素均可通过不同途径参与药物代谢过程，增强肝

［］５

。因此，脏解毒能力，从而加速甲氨蝶呤排泄１饮食

量减少，胃内ｐ通过不同的Ｈ值及肝脏解毒能力降低，

增加延迟排泄的风险。因此，途径影响甲氨蝶呤代谢，

在化疗前要尽可能让患儿处于良好的身体状态，化疗期间鼓励患儿进食，并以清淡易消化的高蛋白、高维生素饮食为主，必要时给予半流食或流食，使其顺利度过化疗期。３．２．３　呕吐是甲氨蝶呤延迟排泄的独立风险因素　呕吐被认为是甲氨蝶呤延迟排泄的风险因素之一，本研究也证实了这一点，根据ＷＨＯ抗癌药物急性及亚

呕吐得分每增加一分，延迟排泄的急性毒性分级标准，

［］６

临床观察也发现，病风险增加１．７９４倍。薛惠良等１

人发生严重甲氨蝶呤毒性反应的往往是呕吐频繁、电

１７］

进食少的患儿。韦润红等［分析发生排泄解质紊乱、

延迟的主要原因为消化道反应影响口服补液量。首先是因为８频繁呕吐，０％以上的甲氨蝶呤经肾脏排泄，不仅影响食物的消化吸收，而且摄入的水分也会因为呕吐而大量丢失，从而导致液体量间接摄入不足而影响药物代谢。其次，甲氨蝶呤部分通过胃肠道细菌代

甲氨蝶呤在杀灭肿瘤细胞的同时也造成肠腔细菌谢，

大量死亡，且肠黏膜的破坏使肠道菌群失去了赖以定

易引起菌群失调，进而影响甲氨蝶呤植和生存的界面，

［］８

。再次，代谢１由于消化道上皮细胞的增殖较快，增

，殖周期较短（很容易受到甲氨蝶呤的影２４ｈ～４８ｈ）

响，患儿胃肠道反应严重，呕吐频繁本身就表明患儿对甲氨蝶呤非常敏感。提示对于胃肠道反应明显、频繁呕吐的患儿要加强护理，及时通知医生，必要时给予盐酸恩丹西酮注射液静脉注射或增加静脉补液量。鼓励病人少量多次进食，以避免呕吐。同时加强患儿心理护理，告知患儿呕吐是由于输入甲氨蝶呤导致的，以减轻紧张、焦虑心理，不要因为惧怕呕吐而不敢进食。３．２．４　发热并非甲氨蝶呤延迟排泄的独立风险因素

发热在延迟排泄和非延迟排泄　本研究单变量分析，

组间比较差异有统计学意义，但多变量分析发现，发热并非延迟排泄的独立风险因素。研究发现，发热一方

进而降低其面可以导致肝细胞色素酶Ｐ４５０活性降低，

［］９

，代谢药物的能力１从而影响药物代谢；另一方面严

重的感染性发热可降低肾脏对药物的排泄，一般性感

护理研究２总第４０１４年１１月第２８卷第１１期中旬版（８４期）·４０７７·

，，ｄｏｗｅｒｅａｌｌｋｎｏｗ　ｗｈｗｈｅｎａｎｄｈｏｗ［Ｊ］．Ｎｅｏｍａｌｉｎａｎｃｉｅｓ　　　　－ｇｙｙ　

，，（）：Ｐｌａｓｍａ２００５６５２４５６４６１．－［８］ｖａｎｓＷＥ，ＲｅｌｌｉｎＭＶ，Ｂｏｅｔｔｉｍ，ｅｔａｌ．Ｄｏｓｅｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　Ｅ　　　ｇｙｐ　

ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｏｆｈｉｈｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｆｏｒｔｈｅ　　　－　　　ｙｙｇ　　

：ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈａｃｕｔｅｌｍｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａＷｈａｔ　　　　　　ｙｐ？［］，ｗｅｌｅａｒｎｆｒｏｍｓｍａｌｌｓｔｕｄｉｅｓＪ．ＬｅｕｋＲｅｓ１９９７，２１：４３５ｃａｎ　　　　　　－４３７．

［］李天媛，徐康康．大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白９　许静，］（）：安徽医药，血病排泄延迟分析［Ｊ．２００９，１３１２１５５４１５５５．－［］］沈爱宗，朱继业．甲氨蝶呤的不良反应［安徽医药，１０Ｊ．２００８，　邓蓉，

（）：１２９８７６８７７．－［］汤永民，方澄清，等．大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴１１　徐卫群，

］：细胞白血病排泄延迟分析［中华血液学杂志，Ｊ．２００５，２６（１）１５１．

［］钟小斌，黄振光，等．大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细１２　陆华，

］（）：胞白血病排泄延迟分析［中国药房，Ｊ．２００９，２０２９２２６５２２６７．－［］丁美琪，潘民，等．大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白１３　詹其林，

］：内科急危重症杂志，血病和淋巴瘤副反应观察［Ｊ．２００８，１４（４）２０７２０９．－

［］１４ｄｏｕｌＦ，ＬｅｕｅｌｌｅｃＣ，ＬａｍａｎｅｒｅＪＰ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｍｅｔｈｏ　Ｏ　　　　　　－ｇｇ

ｔｒｅｘａｔｅｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎａｆｔｅｒｈｉｈｄｏｓｅｉｎｆｕｓｉｏｎｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈａｃｕｔｅ　　　　　　　　　ｇｌｍｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｕｓｉｎａｐｏｕｌａｔｉｏｎｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａ　　　　－ｙｐｇｐｐｐ　

［］，ｒｏａｃｈＪ．ＦｕｎｄａｍＣｌｉｎＰａｒｍａｃｏｌ１９９９，１３：５９５６０４．　　－ｐ

［］］张恩娟，张昭．食物对药物吸收代谢的影响［中国医院１５Ｊ．　黄林清，

用药评价与分析，２０００，５：１１６１１７．－［］陈静，叶辉，等．大剂量甲氨蝶呤治疗儿童白血病临床研１６　薛惠良，

］（）：究［中国实用儿科杂志，Ｊ．２００２，１７６３５８３６０．－［］赵国兴，陈疏敏，等．大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴１７　韦润红，

］：细胞白血病耐受性临床研究［儿科药学杂志，Ｊ．２００６，１２（３）１２１．

［］］杜力军．发热对药物药代动力学的影响［中国当代新１８Ｊ．　赵玉男，

（）：医药论丛，２００４，１０１６３１６３１９．－［］１９ａｔｒａＪＫ，ＶｅｎｋｉｔｓｕｂｒａｍａｎｉａｎＴＡ，ＲａＨＧ．Ｄｒｕｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎ　Ｂ　　　ｊｇ　　

ｕｌｍｏｎａｒｅｘｅｒｉｍｅｎｔａｌｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓⅠ：Ｃｈａｎｅｓｉｎｈｅａｔｉｃａｎｄ　　　　　ｐｙｐｇｐ

］ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｄｕｒｔｏｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ．ＥｕｒＪＤｒｕＭｅｔａｂｍｏｎｏｏｘｅｎａｓｅ　　　　　　ｇｙｇ　

，（）：Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ１９８７，１２３１０９１１４．－

［］２０ｏｕｓｓｅａｕＡ，ＳａｂｏｔＣ，ＤｅｌｅｉｎｅＮ，ｅｔａｌ．Ｂａｅｓｉａｎｅｓｔｉｍａｔｉｏｎｏｆ　Ｒ　　　　　　ｐｙ

ａｎｄａｒｅａｕｎｄｅｒｔｈｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａｒａｍｅｔｅｒｓ　　　　　　ｐｐｃｕｒｖｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎａｎｄａｄｕｌｔｓｗｉｔｈｌｏｃａｌｉｓｅｄｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｏｕｎ　　　　　　　ｙｇ　

［］，（）：Ｊ．ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ２００２，４１１３１０９５－１１０４．　

作者简介　王春立，主管护师，硕士研究生，单位：首都医科大１０００４５，学附属北京儿童医院；吴心怡、李慧君、曲京霞、霍灵伟、梁蕊单位：首都医科大学附属北京儿童医院。１０００４５，

；）（收稿日期：修回日期：２０１３１０１４２０１４１０１８－－－－

（本文编辑范秋霞）

染引起的发热对肾脏排泄功能影响不大。甲氨蝶呤大

只有少部分通过肝脏部分以原型的形式从肾脏排泄，

本研究中的发热患儿均为一般性感染发热，无严排泄，

重感染性发热病例，因此本研究中发热对甲氨蝶呤代谢的影响较小，非甲氨蝶呤延迟排泄的独立风险因素。３．３　研究局限　本研究Ｌｏｉｓｔｉｃ回归建立的回归模ｇ型Ｒ２为３表示应变量的变异中３２．５％，２．５％可由自变量的变化来解释。说明还有其他因素存在而影响了延迟排泄的发生。有研究指出，ＨＤ－ＭＴＸ在人体内的吸收、分布、生物转化和排泄等存在着很大的个体差２０］

，异［病人是否在基因学等方面存在导致甲氨蝶呤延迟排泄的风险因子尚需进一步的研究证实。４　小结

本研究对Ａ以静脉输注甲ＬＬ患儿巩固治疗阶段，

／氨蝶呤后４５ｈ血药浓度＞０．２５μｍｏｌＬ为延迟排泄，

其延迟排泄的发生率为６导致延迟排泄的风险９．３％，因素为Ａ饮食量、呕吐，其中饮食量和呕吐ＬＬ危险度、

对于进两个因素通过医疗或护理措施是可以改善的，

食较差者，指导患儿少量多餐，以食清淡、易消化的高蛋白饮食为主，必要时给予半流食或流食；而对于频繁呕吐者要及时通知医生给予止吐药或增加静脉补液量

在临床工作中，应及早识别延迟排泄的等措施。因此，

进行早期干预，以降低延迟排泄的发生率。风险因素，

参考文献：

［］：１ａｎｄｉｅｒＷ．ＣｈｉｌｄｈｏｏｄｌｍｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａＣｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅｃ　Ｌ　　　　－ｙｐｐｐ［］（）：ｔｉｖｅｓＪ．ＯｎｃｏｌＮｕｒｓＦｏｒｕｍ，２００１，２８５８２３８３３．　　－［］２ａｒｋｉｎＤＭ，ＭｕｉｒＣＳ，ＷｈｅｌａｎＳＬ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒｉｎｃｉｄｅｎｃｅｉｎｆｉｖｅ　Ｐ　　　　　　　

［］，ｃｏｎｔｉｎｅｎｔｓＪ．Ｌｏｎ，ＩＡＲＣＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ１９９２，６：４３２．　　ｙ［］现代儿科学［北京：人民军医出版社，３Ｍ］．１９９８：６３３．　张澍．

［］江载芳．诸福堂实用儿科学［第７版．北京：人民卫生４Ｍ］．　胡亚美，

出版社，２００２：２１９９２２１３．－

［］５ｏｒｉｃｋｅＡ，ＲｅｉｔｅｒＡ，ＺｉｍｍｅｒｍａｎｎＭ，ｅｔａｌ．Ｒｉｓｋａｄｕｓｔｔｈｅｒａｏｆ　Ｍ　　　　－　ｊｐｙ　

ａｃｕｔｅｌｍｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｃａｎｄｅｃｒｅａｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｂｕｒｄｅｎａｎｄ　　　　　　　ｙｐ

：ｓｕｒｖｉｖａｌＴｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｕｌｔｓｏｆ２１６９ｕｎｓｅｌｅｃｔｅｄｅｄｉａｔｒｉｃｉｍｒｏｖｅ　　　　　　ｐｐａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｅｎｒｏｌｌｅｄｉｎｔｈｅｔｒｉａｌＡＬＬＦＭ９５［Ｊ］．ａｎｄａｔｉｅｎｔｓ　　　　　　　－Ｂ　ｐ

，（）：Ｂｌｏｏｄ２００８，１１１９４４７７４４８９．－［］６ｔａｎｕｌｌａＭ，ＳｃｈｒａｅＭ．Ｔｒｅａｔｍｅｔｎｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｃｕｔｅｌｍｈｏ　Ｓ　　　　　　－ｐｐｙｐ

［］，（）：ｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａＪ．ＳｅｍｉｎＨｅｍａｔｏ２００９，４６１５２６３．　　－［］，，／７ｔｅｒｂａＪＶａｌｋｉＤ，Ｂａｃｄｖａｅｔａｌ．Ｈｉｈｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅａｎｄｏｒ　Ｓ　　　－　　ｊｇ

ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎｒｅｓｃｕｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｌｍｈｏｂｌａｓｔｉｃ　　　　　　　　ｙｐ

檳檳檳檳檳檳檳殙

檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳檳殙

檳檳檳檳檳檳檳殙