高迁移率族蛋白在心血管系统疾病中的作用

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高迁移率族蛋白在心血管系统疾病中的作用

刘

敏杨俊（三峡大学第一临床医学院宜昌市中心医院心内科，湖北宜昌４４３００３）

［关键词】ＨＭＧＢＩ；心血管疾病［中图分类号】Ｒ５４２．４

（文献标识码］Ａ

［文章编号）１００５－９２０２１２０１０）１％２５４７－０２

高迁移率族蛋白（ＨＭＧＢ）属核内蛋白，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中具有高迁移能力而得名，包括ＨＭＧＡ、ＨＭＧＢ、

成员，能结合多种配体。研究发现，ＨＭＧＢｌ与ＲＡＧＥ在细胞表

面结合可引起ＲＡＧＥ表达上调＂’。ＨＭＧＢｌ与ＲＡＧＥ结合诱导

细胞内的信号转导主要涉及两条通路。一条为Ｒａｃ和Ｃｄｃ４２途径，导致细胞骨架重建；另一条为Ｒａｓ丝裂原活化蛋白肌酶

（ｍｉｔｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫ）途径和核因子ＫＢ（ＮＦ－

ＨＭＧＮ三个家族。ＨＭＧＢ家族含ＨＭＧＢｌ、２、３三个成别“。

其中，ＨＭＧＢｌ是唯一可释放至胞外并具有细胞因子活性的分子。研究表明嵋Ｊ。ＨＭＧＢＩ在心血管疾病的发生、发展及转归中起着重要作用。以下主要对近年来ＨＭＧＢＩ在心血管疾病中作用的研究进展作一综述。

ＫＢ）移位介导的炎性反应旧’。有实验显示抑制ＨＭＧＢｌ与

ＲＡＧＥ的相互作用能阻断ＭＡＰＫ和ＮＦ－ＫＢ活化¨ｏ，同时可部分

减少ＨＭＧＢｌ诱导的炎性细胞因子产生…。

２．２

１

ＨＭＧＢｌ的结构与分布

ＨＭＧＢｌ分子含与ＤＮＡ结合的结构域Ａ盒和Ｂ盒及一个

ＨＭＧＢｌ与ＴＬＲ相结合

除ＲＡＧＥ外，ＴＬＲ２和ＴＬＲ４亦

能作为ＨＭＧＢＩ的受体，与其相互作用诱导细胞活化招募髓系分化蛋白８８（ＭｙＤ８８）和ＩＬ－１受体相关激酶（ＩＲＡＫ），后者和下游调节因子ＴＲＡＦ相互作用，促进ＴＡＫＩ和ＴＡＢ２复合物的形成，进而激活ＭＡＰＫ途径和ＮＦ－ＫＢ的移位¨ｏ。Ｐａｒｋ等一。发现，ｒＩ’ｌ，Ｒ２和ＴＬＲ４可与巨噬细胞、中性粒细胞分泌的ＨＭＧＢＩ结合促使ＮＦ．ＫＢ活化，诱导炎症发生。Ｓｈｉｍａｍｏｔｏ等¨叫发现，Ｉ／Ｒ损伤小鼠的肺组织匀浆中１１．Ｒ４ｍＲＮＡ和ＨＭＧＢＩ均比假手术组显著增加，和野生型小鼠相比ＴＬＲ４缺失小鼠肺血管通透性指数显著降低，ＮＦ—ＫＢ和激活蛋白－１（ａｅｔｉｖａｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ一１，ＡＰ－１）水平也显著降低，提示ＴＬＲ４的缺失后削弱了ＴＬＲ４一ＨＭＧＢｌ的相互结合，阻断下游信号通路的活化阻止了Ｉ／Ｒ损伤时组织器官发生损伤的级联反应。

高度重复并富含酸性氨基酸的ｃ末端。其中Ｂ盒前２０个氨基酸是其发挥细胞因子活性的关键位点。ＨＭＧＢｌ组成性表达于各种组织细胞核内，但是当某些细胞因子（ＩＦＮ一＾ｙ、ＩＬ一１、ＴＮＦ－Ｏｆ．等）刺激和细胞应激时均町诱导ＤＣ和单核／巨噬细胞等主动分泌ＨＭＧＢＩ…。ＨＭＧＢＩ还可由受损或坏死细胞释放，而凋亡的细胞由于ＨＭＧＢｌ紧密结合于染色质而不能释放ＨＭＧＢｌ。另外，ＨＭＧＢｌ亦可通过磷酸化和甲基化而被分泌”ｏ。释放至胞外的ＨＭＧＢｌ可通过其Ｂ盒与相应受体结合，从而发挥多种生物学效应。胞外ＨＭＧＢＩ的受体包括糖基化终产物受体（ＲＡＧＥ）和Ｔｏｌｌ样受体（ＴＩ。Ｒ）。ＨＭＧＢＩ与ＲＡＧＥ或者ＴＬＲ结合可诱导趋化因子和细胞因子产生，并参与免疫细胞成熟、迁移和表面受体表达。实验证明释放至胞外的ＨＭＧＢＩ在肝脏缺血再灌注（Ｉ／Ｒ）模型中可充当早期炎症介质而发挥重要作用ＨＪ。同时在关节炎、脓毒血症、慢性肝病中，胞外ＨＭＧＢＩ的出现滞后于早期炎症因子ＴＮＦ—ｄ和ＩＬ－１Ｂ，从而作为晚期炎症介质发挥作用。

３３．１

ＨＭＧＢｌ与心脏疾病的相关研究

ＨＭＧＢｌ与Ｉ／Ｒ损伤心肌Ｉ／Ｒ损伤是在长时间心肌缺

血的基础卜恢复血流灌注，即复灌后缺血和组织损伤不减轻，反而加重甚至发生不可逆性损伤的现象。局部和全身的炎症反应为心肌Ｉ／Ｒ损伤的特征，有可能发展为组织损伤并严重影

２２．１

ＨＭＧＢＩ的配体识别及信号转导途径

ＨＭＧＢＩ与ＲＡＧＥ的结合ＲＡＧＥ是目前已知的ＨＭＧＢＩ

响左心室功能的恢复。ＨＭＧＢｌ与其内源性配体ＴＬＲ结合可能介导Ｉ／Ｒ损伤。Ｓｕｓｕｍｕ等¨ｕ发现，在心肌Ｉ／Ｒ损伤中给予抗ＨＭＧＢｌ抗体可以减轻心肌受损程度，改善心室功能。Ｍａｒｔｉｎ等¨２１研究发现，ＨＭＧＢＩ在心肌Ｉ／Ｒ损伤中通过与其配体

的高亲和力受体，为一种跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族的

通讯作者：杨俊（１９６２一），男，教授，主要从事心血管疾病临床及基础

疾病研究。

第一作者：刘敏（１９８４一），女，硕士，主要从事心血管病发病机制研究。

ＲＡＧＥ的结合，活化ｒ炎性通路导致心肌受损¨“。

３．２

ＨＭＧＢＩ与动脉粥样硬化（ＡＳ）ＡＳ是以血管壁对损伤

的炎症反应为基础的慢性病理过程，ＨＭＧＢｌ可以促进局部炎

?２５４８?

症反应、单核．巨噬细胞聚集及其细胞骨架的重构。Ｋａｌｉｎｉｎａ等¨３］研究发现ＨＭＧＢｌ在Ａｓ斑块内表达增高，并且与单核一巨噬细胞浸润明显相关。ｌｎｏｕｅ等¨４’同样发现颈动脉及冠状动脉的斑块组织内膜ＨＭＧＢｌ呈强阳性表达。Ａｂｅｙａｍａ等¨叫发现ＨＭＧＢｌ的增加伴随其抑制蛋白如抗凝蛋白一血栓调节蛋白的减少，而ＨＭＧＢＩ抑制蛋白减少将引发Ａｓ的形成¨“，进一步证明ＨＭＧＢＩ是ＡＳ发展所必需。

３．３

ＨＭＧＢｌ与心肌梗死（ＭＩ）ＭＩ病死率高达１０％，是首位

危及生命的心血管疾病¨５１，ＨＭＧＢＩ作为一种免疫炎症分子，参与并调节内生性和适应性免疫反应，能够促进免疫细胞的成熟分化以及炎性介质的释放‘１７，ｉｓ］。近期研究证实，在Ｍｌ后期给予外源性ＨＭＧＢＩ能够增强心肌的自我修复能力，从而改善预后并提高患者长期生存率¨９１。ＭＩ早期控制ＨＭＧＢＩ的表达，有望能够减轻ＭＩ后炎症性反应及损伤，减少并发症的发生‘列。

３．４

ＨＭＧＢＩ与心绞痛（ＡＰ）ＡＰ是冠状动脉供血不足，心肌

急剧的、暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。研究发现，随ＨＭＧＢＩ水平的增加ＡＰ的严蕈程度也明显增加，ＨＭＧＢｌ水平呈上升趋势，冠状动脉损伤越严蕈，炎性反应范围越大，提示ＨＭＧＢｌ与冠心病严重程度密切相天¨“。

４小结

ＨＭＧＢｌ在心血管疾病的发生、发展中起非常重要性的作用。但毕竟从发现到现在才短短几年，大多还处在实验探索阶段有待进一步研究。现已了解到，ＨＭＧＢＩ对各种配体识别和

信号转导途径与心血管疾病的关系，那么能否从阻断ＨＭＧＢＩ对配体识别的这条途径来着手治疗心血管疾病？目前针对ＨＭＧＢＩ为靶点的药物研究也正成为一个热点，对ＨＭＧＢｌ信号通路中某些环节的干预也成为一种治疗策略但尚刚刚起步。相信随着对ＨＭＧＢｉ研究的小断深入，会为心血管疾病的防治带来新思路。５参考文献

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