长期毒性试验

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长期毒性试验

药物毒性是否产生，取决于：

a药物本身的理化特性 b给药情况 c如何被机体代谢

对一特定药物而言，最重要的影响毒性的因素：

a给药途径 b体内停留时间 c给药频率

（影响靶组织的药物浓度）

1.半数有效量（ED50）：能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。

2.半数致死量（LD50 ）：能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。

3.治疗指数：TI= LD50/ ED50

药物实验动物的LD50和 ED50的比值称为治疗指数（TI），用以表示药物的安全性。

4.安全范围：ED99~LD1（或ED95~LD5）之间的距离。值越大越安全。

有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以TI评价药物的安全性并不可靠。（原因？）

六、药物毒性作用类别

药物不良反应（adverse reaction)：凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。

包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；

（三)药物毒性临床前评价程序（三水平）

第一水平，急性毒性试验：

第二水平，长期毒性试验（第一阶段）

第三水平，长期毒性试验（第二阶段）

（四）药物毒理学研究在新药临床试验各阶段的任务

第一期临床研究 →探索安全的人用剂量

第二期临床研究 →安全性 {疗效（有效性）不良反应（安全性）

第三期临床研究 →大范围的社会考察

不良反应监测 →提高疗效，降低不良反应

多数毒物发挥其毒性作用至少经历四个过程：

a毒物吸收后经过多种屏障转运到一个或多个靶部位；

b进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用；

c毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构紊乱；

d机体启动不同水平的修复机制。当此机制低下或功能和结构紊乱超过机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症、纤维化等毒性损害。

长期毒性试验的意义

a判断受试药物能否进行临床试验；

b预测人类临床用药时可能毒性和安全范围；

c制定临床试验中的防治措施；

d确定应该着重评价的生理生化指标；

e选择I期临床试验时的初试剂量，等。

一、一般原则

1动物选择：

a.敏感动物，年轻动物，雌雄各半 b.2种（啮齿—大鼠6w、非啮齿—比格犬4-6m） c.体重差异不大于平均体重的20% d..单笼饲养、定量喂食

2分组：

a.一般四组：3个试验组、1个溶剂对照组

b.试验<90天，则每组雌雄各10只；

>90天， 20只。

c.若用大型动物，每组雌雄各3-4只

3实验室条件： GLP

温湿度、采光、通风等；饲料、水，记录摄入量；观察记录，每周称体重

4剂量设计：

高剂量：能足以使新药的毒性作用充分表现出来，产生一定的毒性，如体重下降10%，器官毒性，个别动物死亡但<20%;

中剂量：引起轻微的毒性反应，为高剂量的几何平均值

低剂量：应为无毒剂量组，一般为动物有效剂量

5限度试验 6给药途径 7给药容量： 8试验周期：

二、检测项目

一般观察血液学指标血液生化指标特殊检查

三、检测时间

检查间隔恢复性观察

四、资料收集整理

五、结果评价

系统尸体解剖

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