药物上市后风险管理改革_FDA面临的新挑战及其对中国的启示

上市后再评价

药物上市后风险管理改革

————ＦＤＡ面临的新挑战及其对中国的启示

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香港中文大学

刘鹏

２００７年９月３０日，布什总统在白宫正式签署了编号为Ｈ．Ｒ．３５８０的《食品药品监督管理局２００７修正法案》（ＦＤＡＡＡ），标志其生效成为正式的法律文件。在该法案中，除了讨论以久的《审批处方药付费法案》（ＰＤＵＦＡ）顺利获得再次批准之外，另一个值得关注的亮点是在其第九部分中首次明确提出“加强对药物上市后的安全监管”，此举标志着ＦＤＡ对药品上市后进行风险再评估的权力和职能正式获得了法律地位。有趣的是，ＦＤＡ加强对药品上市后的风险管理的做法具有怎样的背景？该法案从哪些方面对ＦＤＡ的上市药品监管产生了重大影响，并在其执行过程中将遇到怎样的挑战？这些对于目前我国正在努力建设的药品上市后再评价制度具有怎样的启示？

程，在推动美国制药产业发展、缩短新药面世时间的同时，也大大增加了药物上市后所可能遭遇的风险性。２００４年，默克公司生产的关节炎用药万络因可能引发２．７万多起的心源性事件而被召回；２００６年，美国眼力健公司生产的１８．３万瓶全能水润隐形眼镜多功能护理液，也因质量问题被迫召回。

值得注意的是，以上的药物安全风险在新药审评的过程中均没有得到及时的发现，而是通过药物上市之后的不良反应监测过程才得以确认的，这就在增加社会公众对新药审评体系质疑的同时，也使公众意识到药物上市后风险管理的重要性。从药物的研究角度来看，由于临床试验阶段的样本量有限，而大部分药物的不良反应都需要通过一定规模的样本使用量才能得以确认，致使一些不良反应只有在药物上市并得以广泛使用之后才会浮出水面。从这个意义上看，药物上市后的风险再评价已经成为药物安全监管当中至关重要的一个环节而不可替代。然而，由于ＰＤＵＦＡ明确规定ＦＤＡ向制药企业收取的使用者费用只能用于新药审评，因此并没有明显改善ＦＤＡ对药物上市后进行风险评估的水平，加上ＰＤＵＦＡ并没有明确授权给ＦＤＡ对上市药物的风险进行强制性的跟踪研究和行政裁决，因此即便ＦＤＡ能够明确获知某一药物的风险数据，但也无权要求制药企业对该产品的标签说明进行及时更改。这种“重上市前审批、轻上市后监测”的头重脚轻式的监管风格致使许多可能导致严重不

良反应的药物无法通过上市后风险评估及时召回，从而给美国公众的用药带来了一定的安全隐患，特别是一系列的药物安全事件相继得以曝光，使得社会公众对于药物上市后的风险管理更为关注。２００６年８月，两位负责ＦＤＡ立法事务的参议员ＥｄｗａｒｄＫｅｎｎｅｄｙ与ＭｉｃｈａｅｌＥｎｚｉ决定在即将交付表决的《ＦＤＡ２００７年修正法案》中增加“加强对药物上市后的安全监管”的专门条款，以利于ＦＤＡ拥有更多的财力、人力和权力资源深入开展药物上市后的风险管理工作。

强化上市后风险再评估

简而言之，２００７年版的ＦＤＡＡＡ在药物上市后的风险管理方面赋予了ＦＤＡ更大的权力和更多的资源。首先，在行政权力方面，ＦＤＡ可以对药物上市后的风险进行研究，并有权力限制危险系数较高的药物品种上市销售，同时可以根据其风险程度的高低要求制药公司在３０天之内对该药物的标签说明书进行修改，这与之前万络召回事件中ＦＤＡ花了１４个月的时间才得以实现标签修改形成了鲜明对比；其次，在财政资源方面，美国国会将在５年之内批准向ＦＤＡ拨款２．２５亿美元，专门用于专职负责药物上市后风险管理的监测与流行病学办公室（ＯＳＥ），以加强药物安全跟踪监测；第三，提升药品上市安全监管部门的地位和级别，着手将ＯＳＥ从新药办公室（ＯＮＤ）中独立出来，以免受到新药审评部门过多的干扰；第四，宣布将对全美的药品不良反应报告系统进行更大规模的更新，并将政

头重脚轻的监管风格引发不满

在ＦＤＡ的发展历史上，１９６２年国会通过的Ｋｅｆａｕｖｅｒ－Ｈａｒｒｉｓ药物修正案，首次要求研制新药的公司提供药物临床前和临床安全性和疗效的试验数据，该修正案一经颁布，就使得ＦＤＡ审批新药的速度大为放缓，大部分新药都要至少要经过２～３年的审评期才能上市，由此遭到了产业界的激烈异议和反对。为此，１９９２年美国国会正式通过了ＰＤＵＦＡ，规定ＦＤＡ有权向新药生产申报企业征收一定的使用者费用，这就使得ＦＤＡ审批新药上市的速度明显加快，到１９９９年，所有药品的平均审批时间已经低于１２个月，重要药品的审批时间甚至少于６个月。提速后的药品审批过５０

中国处方药２００７．１２Ｎｏ．６９

府内部大型的药品不良反应信息网络与私人企业的数据库进行对接联网，以实现信息和数据共享。

以上强化对药物上市后风险管理的系列具体措施，大大加强了ＦＤＡ在药物上市后安全监管过程中的权力和地位，然而这不意味着药物上市后风险管理必将顺利得以开展，事实上，在后续的执行阶段ＦＤＡ将会遭遇到更加棘手的挑战。例如，ＦＤＡ的新药办公室一向以拥有高素质、训练有素的研究工作人员而久负盛名，而这些负责新药审评的研究工作人员往往对流行病学的一些数据报告持有高度怀疑态度，相比之下，监测与流行病学办公室中工作人员的专业训练程度不及新药办公室，缺乏高水平的专家和研究人员作为智力支持。因此，ＦＤＡ的当务之急就是为ＯＳＥ重新雇佣一批一流的药学和医学专家。再如，与新药审评的信息主要来源于可以控制的临床试验不同的是，药物上市后监管的信息来源途径十分广泛，包括研究机构、生产厂商、销售商、医院诊所、普通消费者等等，而这些药品不良反应信息的上报都是基于自愿基础（药厂除外），因此客观上大大增加了监管部门获取药物上市后安全信息的难度，如何有效地整合已有的不良反应报告网络，鼓励众多的监管对象，及时提供真实有效的不良反应信息，也是ＦＤＡ强化药物上市后风险管理所必须直面的重大问题。

又如，ＦＤＡ选择怎样的标准和时机来公布有关药物不良反应的信息，也是值得监管部门重新思考的。ＦＤＡ以往的传统是要等到所有的风险数据都几乎已经完全得以确认的情况下，才愿意公开其调查结果，近段时间，许多人士要求ＦＤＡ应当尽早向社会公众公布药物的风险调查结果，以便将可能导致的后果降低到最低程度，如何在保护商业利益与维护公众健康之间保持平衡的老问题，再一次摆在ＦＤＡ的面前。最后，ＦＤＡ还必须

面对与产业界关系密切的布什政府所可能采取的、包括阻挠国会拨款以及拒绝提供必要的技术援助等在内的一系列刁难政策。如果ＦＤＡ不能很好地应对这些挑战，强化药物上市后风险管理的政策措施将会大打折扣。

激励机制，化解企业自觉上报药品不良反应的隐忧，同时加强对省级ＡＤＲ系统的经费支持力度；

第二，建立和优化符合中国国情的药品召回制度。药品召回是各国

政府将存在较大安全风险的上市药物撤出市场的过程。２００７年１２月１２日，酝酿和讨论以久、并通过向全社会公开征求意见的《药品召回管理办法》由ＳＦＤＡ颁布实施，此举标志着中国的药品召回制度终于得以正式建立。虽然在制度设计上，该办法引入了分级召回等国际通行做法，但是由于考虑到中国医药产业低水平重复建设严重、行业集中度低的具体情况，现有制度设计不免将会导致执行过程中出现上市后药品“召而不回”的尴尬境地。因此，监管部门下一步应当着重考虑在既有的制度框架范围内优化药品召回制度的实际运作，包括激励企业进行主动召回、强化药品流通信息网络建设等。

第三，强化安全监管机构在整个监管系统中的地位，增加ＳＦＤＡ对基层药监部门的财政转移支付。与美

可以获取的启示

美国ＦＤＡ强化对药品上市后的风险管理，对于目前我国正在进行的药监改革也具有一定的启发作用。虽然我国早在上个世纪８０年代末９０年代初就开始着手开展对药物上市后的再评价工作，但是由于药品监督管理部门长期以来实行的都是“重审批、轻监管”的监管理念，导致药物上市后的再评价以及药品不良反应报告工作一直没有受到监管部门足够的重视。近５年来，借助于建设全国性的药品不良反应监测网络信息系统，中国对于上市后药品进行风险再评估的基础设施条件逐渐得以建立，但距离一套成熟完善的药物上市后风险管理系统仍然有很大的差距。从美国ＦＤＡ的近期改革，我们至少可以获取以下三点启示：

第一，继续完善和优化国家药品不良反应报告监测系统的建设。一

国ＦＤＡ类似的是，中国的药监系统中，审批部门无论是在经费数量，还是在人才条件，以及执法权威上，都要强于单纯的监管执法部门，这实质上仍然是一种只重审批，不重监管理念的体现。同时，由于１９９８年以来的药监审批集权改革，大部分的审批权都被收至ＳＦＤＡ，省级以下药监部门大多只剩下监管权。因此，为了加强对上市药品的风险再管理，药监系统应当将更多的一些资源分配给市场监管部门，充实和提高市场监管队伍的专业与执法素质，此外，通过审批集权改革获益良多的ＳＦＤＡ，应当通过系统内部转移支付的方式，增援地方药监部门的监管能力，有效地遏制地方监管部门将药品市场监管执法作为敛财工具的做法，使得他们既有意愿、又有能力参与对上市后药品安全风险的评估与控制。■

２００７．１２Ｎｏ．６９中国处方药

套及时、有效、准确的药物不良反应报告及监测系统，是一个国家强化对已上市药物风险管理的基础条件。２００１年７月，国家药品不良反应监测信息网络系统正式开通，到２００２年底，全国３１个省级单位都建立了省级药品不良反应监测中心，全国ＡＤＲ网络信息系统基本建立。然而，目前的药品不良反应报告监测系统建设也碰到了一些结构性的障碍，例如药品生产与经营企业提供的ＡＤＲ报告数量太少；大部分的ＡＤＲ报告都是已经发生过的不良反应，质量和有效性有待提高；省级ＡＤＲ中心虽然全部得以建立，但缺乏足够的财政预算经费支持等等。为此，监管部门应当向药品生产与经营企业提供一定的

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