高热量饲料诱发胰岛素抵抗动物模型的实验研究

高热量饲料诱发胰岛素抵抗动物模型的实验研究

田爱平１，郭赛珊１＊，陈跃腾２，申竹芳２（１．中国医学科学院．中国协和医科大学北京协和医院，北京１００７３０；２．中国医学科学院．中国

协和医科大学药物研究所，北京１０００５０）

摘要：目的研究高热量饲料诱发胰岛素抵抗（ＩＲ）动物模型的特征以及影响因素。方法两种性别的ＳＤ大鼠随机分为正常

组和由高蔗糖、高脂肪组成的高热量饲料喂养的模型组，模型组大鼠于高热量饲料喂养前腹腔注射小剂量链脲霉素。用胰岛素耐量、糖耐量及糖异生等试验评估模型动物的胰岛素敏感性。结果给予高热量饲料６周可诱发实验动物产生以腹型肥胖、糖耐量异常、胰岛素耐量异常、糖异生能力增强、肝脏脂质沉积等为特征的ＩＲ动物模型。高热量饲料的加工方式以及实验动物的性别影响ＩＲ动物模型的形成。结论

高热量饲料可诱发ＩＲ动物模型，但受饲料的加工方式及动物性别因素的影响。

关键词：高热量饲料；糖尿病；糖耐量减低；胰岛素抵抗中图分类号：Ｒ３３２

文献标识码：Ａ

文章编号：１００１—２４舛（２００６）１１—０８２７—０５

ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＳｔｕｄｙ

ｏｎ

ｎｉｇｈ－ＣａｌｏｒｉｅＤｉｅｔ－ＦｅｄＡｎｉｍａｌＭｏｄｅｌｏｆＩｎｓｕｌｉｎＲｅｓｉｓｔａｎｃｅ

ＴＩＡＮＡｉ．ｐｉｎ９１，ＧＵＯＳａｉ—ｓｈａｎｌ”，ＣＨＥＮＹｕｅ—ｔｅｎ９２，ＳＨＥＮＺｈｕ—ｆａｎ９２（１．ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙ

ｏ厂Ｍｅｄｉｃａｌ，％ｉｅｎｅｅｓ＆Ｐｅｋｉｎｇｅｌｉｃｅｓ＆Ｐｅｋｉｎｇ

ＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌ

ＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌ

Ｃｏｌｌｅｇｅ，ｎｅ莎ｎｇ

１００７３０，Ｃｈｉｎａ；２．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ

ｏｆＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，Ｃｈｉｎｅｓｅ

Ａｃａｄｅｍｙ

ｏｆＭｅｄｉｃａｌ

Ｓｃｉ—

ｃｏ阮ｇｅ，Ｂｅ０＂／ｎｇ１０００５０，Ｃｈｉｎａ）

ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣｎⅦＴｏ

ｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｏｆｔｈｅｃａｌｏｒｉｅ

ｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｓｏｆｈｉ【ｇｈ—ｃａｌｏｒｉｅｄｉｅｔ－ｆｅｄｉｎｓｕｌｉｎ

ＦｅｍａｌｅａｎｄｍａｌｅＳＤ

ｒａｔｓ

ｒｅｓｉｓｔａｎｔ（ＩＲ）ａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌ，ａｎｄ

ｔｏ

ｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅａｆｆｅｃｔ—

ｍｏｄｅｌ．ＭＥＴＨＯＤＳ

ｒａｔｓ

ｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙ

ｇｉｖｅｎ

ａ

ｄｉｖｉｄｅｄ

ｉｎｔｏｔｈｅｎｏｒｍａｌ—ｃａｌｏｒｉｅｄｉｅｔ—ｆｅｄｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅｈｉｇｈ—

ｄｉｅｔ－ｆｅｄ

ｇｒｏｕｐ．１１１ｅ

ｏｆｔｈｅｈｉｇｈ—ｃａｌｏｒｉｅｄｉｅｔ－ｆｅｄｇｒｏｕｐ

ｗａｓ

ｗｅｒｅ

ｒｅｌａｔｉｖｅｌｙｌｏｗ－ｄｏｓｅｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｅｉｎ（ＳｒＩＺ）ｂｅｆｏｒｅｔｈｅｈｉｇｈ?ｃａｌｏｒｉｅ

ｔｅｓｔ

ｄｉｅｔｆｅｅｄｉｎｇ．１ｈｅｉｎｓｕｌｉｎｅｔｃ．ＲＥＳＵＬＴＳ

ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｑｕａｎｔｉｆｉｅｄｂｙｉｎｓｕｌｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅｔｅｓｔ．ｇｌｕｃｏｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅ

ａｎｄ

ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ

ｔｅｓｔ．

Ａｆｔｅｒ６ｗｅｅｋｓ

ｆｅｅｄｉｎｇ，ｔｈｅ

ｒａｔｓｓｈｏｗｅｄｏｂｖｉｏｕｓａｂｄｏｍｅｎ

ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｍｐａｉｒｅｄｇｌｕｃｏｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ｒｅｄｕｃｅｄｉｎｓｕｌｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ｅｎ—

ｈａｎｃｅｄｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓｗｉｔｈｌｏｔｓｏｆｌｉｐｉｄｓａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄｉｎｌｉｖｅｒ．Ｔｈｅｗｅｒｅａｌｓｏｌｃａｄ

ｔｏ

ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｔｓｙｍｐｔｏｍｓａｐｐｅａｒｅｄｉｎｔｈｅｈｉｇｈ—ｃａｌｏｒｉｅｄｉｅｔ—ｆｅｄａｎｉｍａｌｓ

Ｈｉｇｈ—ｃａｌｏｒｉｅｄｉｅｔ

ｃａｎ

ｒｅｌｅｖａｎｔｔｏ山ｅａｒｔｉｆａｃｔｉｔｉｏｕｓｐａｔｔｅｒｎｏｆ山ｅｆｅｅｄ．ａｎｄｔｈｅｇｅｎｄｅｒｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｎｉｍａｌｓ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ

ＩＲ

ａｎｉｍａｌ

ｍｏｄｅｌ．ｗｈｉｃｈｉｓｅｆｆｅｃｔｅｄｂｙｔｈｅａｒｔｉｆａｃｔｉｔｉｏｕｓ

ｐａｔｔｅｒｎｏｆｔｈｅｆｅｅｄ．ａｎｄｔｈｅｇｅｎｄｅｒｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｎｉｍａｌ．

ＫＥＹＷＯＲＤＳ：ｈｉｉｇｈ—ｃａｌｏｒｉｅｆｅｅｄ；ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ；ｉｍｐａｉｒｅｄｇｌｕｃｏｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅ；ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ

胰岛素抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＩＲ）是糖耐量减低（ｉｍｐａｉｒｅｄ

ｇｌｕｃｏｓｅ

链脲霉素（美国Ｓｉｇｍａ公司）；葡萄糖氧化酶（中国科学院微生物研究所）；Ｌ一丙氨酸（北京化学试剂

ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ＩＧＴ）及２型糖尿病的重要

病理生理基础，多项流行病学调查以及动物实验研公司）；胰岛素放免测定试剂盒（中国科学院原子能研究所）；游离脂肪酸（ＦＦＡ）测定试剂盒（日本第一

化学试剂公司）；三酰甘油（７ｒＧ）、胆固醇（ＴＣ）测定试剂盒（北京中生生物工程高技术公司）。１．２主要实验仪器

ＥＢＲ

究均发现，高糖、高脂肪（尤其是饱和脂肪酸）的高热

量饮食，会诱发ＩＲ，增加患ＩＧＴ以及２型糖尿病的危

险』生，其作为ＩＧＴ及２型糖尿病发病的重要环境因

素已得到公认。国内外均有以高热量饲料诱发Ⅲ动物模型的报道¨圳，但报道的此类相似动物模型

１２Ｒ微型高速低温离心机（德国Ｈｅｔｔｉｃｈ公

ＩＲ特征并不一致，有些是相反的结论，考虑可能是

由于多种实验因素控制不同导致的差异。本实验研

司）；ＨＺＱ—Ｃ空气浴振荡器（哈尔滨东明医疗仪器

厂）；Ｗａｌｌａｃ

１４７０ＷＩＮＺＡＲＤ

７计数仪（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ公

究高热量饲料诱发ＩＲ动物模型的特征以及关键的

影响因素，旨在建立特征稳定、重复性好、可应用于药理研究的动物模型。１材料和方法１．１主要药品及试剂

作者简介：田爱甲，女，博士研究生

司）；０５６６９—２０型ｐＨ计（美国Ｃｏｌｅ—Ｐａｎｎｅｒ公司）；Ｕ—Ｑｕａｎｔ酶标仪（美国ＢＩＯ—ＴＥＫ公司）。１．３动物及饲料１．３．１实验动物

早，舍ＳＤ大鼠，（１１５±３）ｇ，均为

５周龄（维通利华公司）。实验动物在ＳＰＦ级动物房

＋通讯作者：郭赛珊，女，教授，博士生导师Ｔｅｌ：（０１０）６５２９５３３８

Ｅ－ｍａｉｌ：ｔａｐｚｂ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ

－８２７－

中国药学杂志２００６年６门第４Ｉ卷第１１期

Ｃｈｉｎ翻１ｎｎｎＪ，２００６ｈｕＭ．Ｖ０１．４１Ｎｏ．１１

寄养，自由饮水、摄食，明暗周期１２ｈ（７：００～１９：００）。

１．３．２动物饲料正常普通饲料（Ｌ一４８５料块，真空包装，中国医学科学院实验动物研究所），含玉米粉、豆粉、骨粉、油等１２种成分，热量为１３．２ｋＪ?ｇ～，糖类热量占５４％，脂肪热量占４％。

高热量饲料，自行配制，原材料由中国医学科学院实验动物研究所繁育厂提供。每５００ｇ熟高热量饲料约需６７６ｇ生料，配方：Ｌ一４８５料粉２７０ｇ

（４０％），市售绵白糖４０ｇ（６％），食用猪油１３０

ｇ

（２０％），鸡蛋２３０ｇ（３４％），复合维生素０．０６６ｇ，矿物盐１．７６ｇ，食盐２．２ｇ，猪胆酸２．３８ｇ。饲料热量为

２２．１

ｋＪ?ｇ～，糖类热量占２５％，脂肪热量占６０．６５％。按加工方式不同，分为Ｈ１，Ｈ２，Ｈ３共３种高热

量饲料：①Ｈｌ：将饲料原材料混匀，在烘箱１００ｏＣ烘烤２ｈ。②Ｈ２：先将绵白糖及鸡蛋混匀，在水蒸锅

１００

ｏＣ加热２ｈ（其问搅拌２次，使其受热均匀），再与

其余原料混匀，继续在水蒸锅１００ｏＣ加热２ｈ。③

Ｈ３：先将绵白糖及鸡蛋混匀，在水蒸锅１００℃加热２

ｈ（其间搅拌２次，使其受热均匀），再与其余原料混

匀，继续在烘箱１００℃烘烤２

ｈ。

实验所用高热量饲料１０℃冷藏，保证饲料不变质。

１．３．３

实验分组实验分３批完成，共９２只：将３５只正常舍ＳＤ大鼠，随机分为正常（ｎｏｒｍａｌ，Ｎｏｒ）组

８只及３种不同高热量饲料喂养的模型对照（ｃｏｎ—

ｔｒｏｌ，Ｃｏｎ）组各９只；旱，舍各１８只正常ｓＤ大鼠，分

别随机分为Ｎｏｒ组８只及Ｈ２高热量饲料喂养的Ｃｏｎ组１０只；２１只正常旱ｓＤ大鼠，随机分出Ｎｏｒ组７只及２个Ｈ２高热量饲料喂养的Ｃｏｎ组各７只，实验第

７周对Ｃｏｎ组动物再按空腹血糖、胰岛素耐量及体

重这些ＩＲ指标一致的原则分为Ｃｏｎ组及罗格列酮（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，Ｒｏｓ，给药剂量为２．５ｍｇ?ｋｇ。１）给药组各７只。

实验开始时，Ｃｏｎ组大鼠禁食４ｈ后腹腔注射ＳＴＺ（３５ｍｇ?ｋｇ。１），２ｄ后开始喂以高热量饲料。高

热量饲料喂养１８周，其问动态观察体重、胰岛素耐量、糖耐量、糖异生及血脂，处死动物后称量腹腔脂

肪，并测定肝脏组织ＦＦＡ，ＴＧ及ＴＣ。１．４检测指标及方法

１．４．１体重、腹腔内脂肪重量及其脂肪指数每周

两次称量动物体重（ｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔ，ＢＷ），实验结束时称量肾脏周围脂肪及附睾脂肪垫，作为腹腔内脂肪重量（ａｄｉｐｏｓｅｗｅｉｇｈｔ，ＡＷ），并计算腹脂指数＝ＡＷ／７

－８２８?Ｃｈｉｎ　

ＰｈａｒｍＪ，２００６Ｊｕｎｅ，ＶｏＺ．４１

Ｎｏ．１１

ＢＷ×１０２。

１．４．２血糖及胰岛素测定采用葡萄糖氧化酶法

测定血清血糖（ｓｅｒＨＩＴＩｇｈｌｅｏｓｅ，ＳＧ，单位ｍｍｏｌ?Ｌ。１）；血清胰岛素（单位ｍＨ?Ｌ‘１）采用放免法ｉ贝４定。以禁食４ｈ血糖及血清胰岛素水平定为空腹血糖（ｆａｓｔｉｎｇ

ｓｅｒＨｍ

ｇｌｕｃｏｓｅ，ＦＳＧ）和空腹胰岛素（ｆａｓｔｉｎｇ

ｓｅｒｕｍｉｎ—

ｓｕｌｉｎ，ＦＳＩ）水平。

１．４．３

ＴＧ，ＴＣ，ＦＦＡ水平测定采用酶法测定血清

ＴＧ，ＴＣ，ＦＦＡ，按试剂盒说明进行。１．４．４糖耐量测定（ｏｒａｌ

ｇｌｕｃｏｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅ

ｔｅｓｔ，ＯＧＴｒ）

实验动物禁食４ｈ（９：００～１３：００），灌胃葡萄糖（３ｇ?ｋｇ。１），测定灌胃前（０ｍｉｎ）及灌胃后３０，６０及

１２０

ｍｉｎ血糖，采用近似梯形的计算公式计算曲线下

面积（ＡＵＣ）。糖耐量异常表现为实验动物糖负荷后各时间点血糖明显升高，曲线下面积增大。１．４．５胰岛素耐量测定（ｉｎｓｕｌｉｎ

ｔｏｌｅｒａｎｃｅ

ｔｅｓｔ，ⅡＴ）

实验动物禁食４ｈ（９：００～１３：００），皮下注射胰岛素（０．４Ｕ?ｋｇ一），测定注射前（０ｍｉｎ）及注射后４０及９０

ｍｉｎ血糖，采用近似梯形的计算公式计算ＡＵＣ。胰

岛素耐量异常表现为实验动物皮下注射胰岛素后血糖下降幅度减少，各时点血糖曲线下面积增大。胰岛素耐量异常是反应ＩＲ的关键指标。

１．４．６糖异生能力测定（ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓｔｅｓｔ，ＧＧＴ）

实验动物禁食过夜（２２：００～１０：００），腹腔注射￡．丙氨酸（１．５ｇ?ｋｇ。１），测定注射前及注射后６０及９０ｍｉｎ血糖，采用近似梯形的计算公式计算ＡＵＣ。注射￡．丙氨酸后血糖上升幅度加大，反映糖异生能力增强。

１．４．７胰岛素敏感指数胰岛素敏感指数（ｉｎｓｕｌｉｎ

ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ

ｉｎｄｅｘ，ＩＳＩ）＝［１／（ＦＳＧ×ＦＳＩ）］×１０４，ＩＳＩ值

越高，提示胰岛素敏感性越强。１．５数据处理

使用ＳＰＳＳ统计软件，两组间比较采用独立样本

的ｔ检验，多组间比较采用单因素方差分析（ＯＮＥ．

ＷＡＹＡＮＯＶＡ）方法，用最小显著差法（１ｅａｓｔ—ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ

ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）检验，结果以均数±标准差表示。２结果

２．１

小剂量ＳＴＺ和Ｈ２高热量饲料诱发的旱ＩＲ大

鼠模型特点

ＪＪ，Ｎ量ＳＴＺ和Ｈ２高热量饲料诱发早ｓＤ大鼠可表现出明显的ＩＲ特征，具体表现如下。

２．１．１小剂量ＳＴＺ和高热量饲料诱发ＩＲ模型大鼠

的糖耐量变化经小剂量ＳＴＺ和高热量饲料喂养２周，模型组大鼠即可出现糖耐量异常，其ＦＳＧ数值

升高不明显或仅轻度升高，而是以糖负荷后３０，６０及１２０ｒａｉｎ血糖明显升高为主要特征，表现见图１。

养６周，模型组大鼠腹腔注射三一丙氨酸后血糖升高幅度明显大于正常组，提示其将非糖类物质转化为葡萄糖能力增强，即糖异生异常，表现见图３。

Ｕ

ｊＵ

００

，／ｒａｉｎ

”Ｕ

１２Ｕ

１）Ｕ

图１

孟±ｓ

小剂量Ｓ１ｚ和高热量饲料诱发ＩＲ糖耐量变化．ｎ＝７，

图３小剂量Ｓ３Ｚ和高热量饲料诱发ＩＲ糖异生变化．ｎ＝７

◆一正常组；，．卜一模型组；１’Ｐ＜０．０５，！）Ｐ＜Ｏ．００１，与正常组相比

Ｆｉｇ１

Ｏｆｆ

Ｅｆｆｅｃｔｏｆｌｏｗ—ｄｏｓｅＳＩＺａｄｉｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎａｎｄ

ｈｉ曲一ｃａｌｏｒｉｅ

ｄｉｅｔ

‘｝一正常组；－模型组；１１Ｐ（Ｏ．０１，２’Ｐ（Ｏ．００１，与止常组相比

Ｆｉｇ３

ｏｎ

ＯＧ＇ＩＴｔｅｓｔ．ｎ＝７．戈±ｓ

ｇｒｏｕｐ

Ｅｆｆｅｃｔｏｆｌｏｗ—ｄｏｓｅ

Ｓ眩ａｄｉｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎａｎｄｈｉｇｈ—ｃａｌｏｒｉｅｄｉｅｔ

４－一ｎｏｒｍａｌ；▲一ｍｏｄｅＩ；”Ｐ（０．０５．２’Ｐ＜０．００１．ＶＳｎｏｒｔｒｕｄ

ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓａｂｉｌｉｔｙ．ｎ＝７

００１，ＶＳｍｍｌａｌ

ｇｍｕｐ

２．１．２小剂量ＳＴＺ和高热量饲料诱发ＩＲ模型大鼠

—口一一ｎｏｍｍｌ；－Ｂ—ｎ１Ｍｅｌ；１）Ｐ＜０．０１，２）Ｐ＜０

的胰岛素耐量变化经小剂量ＳＴＺ和高热量饲料喂

养６周，模型组大鼠即可出现胰岛素耐量异常，与正

２．１．４小剂量ＳＴＺ和高热量饲料诱发ＩＲ模型大鼠的体重及腹脂变化经小剂量ＳＴＺ和高热量饲料喂

常大鼠比较，模型组大鼠注射胰岛素后血糖下降的

幅度减少，血糖曲线下面积增加，提示胰岛素耐量异常，表现见图２。

养１８周，模型组大鼠体重较正常组有所升高

（１０．２％），但无统计学差异。而其腹腔内脂肪重量明显增加，腹脂指数增高，表现为明显的腹型肥胖，具体见表１。

表Ｉ

小剂量ＳｒＩＺ和高热量饲料诱发ＩＲ体重及腹脂变化．

ｎ＝７．贾±ＳＴａｂ１

ｏｎ

Ｅｆｆｅｃｔｏｆｌｏｗ—ｄｏｓｅ

Ｓ眩ａｄｉｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ

ａｎｄｈｉｇｈ—ｃａｌｏｒｉｅｄｉｅｔ

ｔｈｅｂｏｄｙａｎｄａｄｉｐｏｓｅｗｅｉｇｈｔ．ｎ＝７．ｘ±ｓ

注：Ｉ’Ｐ＜０．０５，与正常组相比

图２小剂量ＳＴＺ和高热量饲料诱发ＩＲ胰岛素耐量变化．

Ｎｏｔｅ：１）Ｊｐ＜Ｏ．０５．ＶＳｎｍｍａｌ

ｇｒｏｕｐ

／１，＝７．ｘ±ｓ

◆一正常组；—▲一模型组；１’Ｐ＜０．０ｌ，２）Ｐ＜０．００１，与正常组相比

２．１．５小剂量ＳＴＺ和高热量饲料诱发ＩＲ模型大鼠的血脂及肝脂变化经小剂量Ｓ３Ｅ和高热量饲料喂养１８周内模型组大鼠血清ＴＧ，ＦＦＡ始终无明显异

飚２

ｏｎ

Ｅｆｆｅｃｔｏｆｌｏｗ—ｄｏｓｅＳＴＺａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎａｎｄｈｉｇｈ—ｃａｌｏｒｉｅｄｉｅｌ

ｉｎｓｕｌｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅｔｅｓｔ．／７，＝７．戈±ｓ

Ｎｏｒｇｒｏｕｐ

◆一ｎｏｍｘａｌ；▲一ｍｏｄｅｌ；＂Ｐ＜０．０１，２’Ｐ＜０．００１，ＶＳ常，但实验１８周处死动物时发现肝脏组织ＴＧ，ＦＦＡ含量明显升高；模型组大鼠血清及肝组织中Ｔｃ均无明显变化，具体见表２。

ａｎｄ

２．１．３小剂量ＳＴＺ和高热量饲料诱发ＩＲ模型大鼠

的糖异生能力变化经小剂量ＳＴＺ和高热量饲料喂

Ｔａｂ２

Ｅｆｆｅｃｔｏｆｌｏｗ－ｄｏｓｅＳＴＺａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎａｎｄｈｉｇｈ－ｃａｌｏｒｉｅｄｉｅｔ

表２小剂量ＳＴＺ和高热量饲料诱发ＩＲ肝组织脂质含量及血脂变化．凡＝７，贾±ｓ

ｏｎ

ｔｈｅｌｉｐｉｄ

ｃｏｎｔｅｎｔｓｉｎｓｅＨｉｍｌｉｖｅｒ．凡＝７．ｘ±ｓ

注：Ｉ）Ｐ＜０．０ｌ，与正常组相比

Ｎｏｔｅ：１）Ｐ＜Ｏ．０１．ＶＳ

ｎｏｒｍａｌ

ｇｒｏｕｐ

２．１．６小剂量ＳＴＺ和高热量饲料诱发ＩＲ动物模型重这些ＩＲ指标一致，保证结果的可比性。给药组予胰岛素增敏剂罗格列酮（给药剂量为２．５ｍｇ?ｋｇ＿１），连续给药１０ｄ。该模型对罗格列酮治疗反应良好；

Ｃｈｉｎ珊ｎｍＪ．２００６Ｊｕｎｅ．Ｖ０１．４１

Ｎｏ．１１

对药物反应性考察将已经形成ＩＲ模型的早大鼠分为模型组及给药组，使两组黔Ｇ、胰岛素耐量及体

?８２９?

糖耐量及胰岛素耐量明显改善，具体见表３。

表３罗格列酮对ＩＲ模型大鼠糖耐量及胰岛素耐量的改善作用．ｘ±ｓ

Ｔａｂ３１Ｒ

Ｅｆｆｅｃｔｏｆｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ

ｏｎ

２．２影响小剂量ＳＴＺ和高热量饲料诱发ＩＲ大鼠模型的因素

２．２．１高热量饲料加工方式对模型形成的影响

ＯＧＴｒ

ｔｅｓｔ

ａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ

ｉｎ

小剂量ＳＴＺ和高热量饲料喂养８周左右，Ｈ２高热量

ｒａｔｓ．元土ｓ

饲料可成功地诱发出各项ＩＲ指标，明显优于Ｈｌ＾ｊ

热量饲料组，Ｈ３和Ｈ２高热量饲料诱导ＩＲ指标差异不大，仅腹脂指数一项组间有统计学差异，见表４７提示Ｈ２及Ｈ３这种蛋白与糖充分加热的高热量饲

注：Ｉ）Ｐ＜００５，２）Ｐ＜Ｏ．０１，３）Ｐ＜０．００１，与模型组比Ｎｏｌｅ：Ｉ）Ｐ＜０．０５，２）Ｐ（Ｏ．０１，３）Ｐ＜０．００１，ｖｓ

ｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐ

料可能更易于诱发ＩＲ。而Ｈ２和Ｈ３经过蒸与烘烤

不同加热方式的高热量饲料，诱发ＩＲ差异不大。

ｔｈｅＩＲｓｉｇｎｓｉｎｌｏｗ－ｄｏｓｅＳ３Ｚａｄｉｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎａｎｄｈｉｇｈ—ｃａｌｏｒｉｅｄｉｅｔ—ｆｅｄ１Ｒａｎｉｍａｌ

表４不同加工方式的饲料对小剂量ＳＴＺ和高热量饲料诱发ＩＲ特征的影响．膏±ｓＴａｂ

４

ＥｆｆｅｃｔｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔａｒｔｉｆａｃｔｉｔｉｏｕｓｈｉＩｇｈ—ｃａｌｏｒｉｅｆｅｅｄ

ｏｎ

ｍｏｄｅｌ．牙±ｓ

注：Ｉ）Ｐ＜Ｏ。０５，２】Ｐ＜０，Ｏｌ，ｊ）Ｐ＜０．００１，－ｑ正常组相比；４）Ｐ（０．０５，与１４，３组相比；５）Ｐ＜０．０５。６’Ｐ（０．０１，与ＨＩ组相比Ｎｏｔｅ：‘）Ｐ（０．０５，２）Ｐ＜０．０１，３）Ｐ＜０．００１，ｖｓ

ｎｏｍｍｌ

ｇｒｏｕｐ；４）Ｐ＜Ｏ．０５，＇／Ｓ

１－１３ｇｒｏｕｐ；５）Ｐ＜Ｏ．０５，６）Ｐ＜Ｏ．０１，ｖｓＨＩ

ｇｍｕｐ

表５Ｔａｂ

５

实验动物性别不同对小剂量ＳＴＺ和高热量饲料诱发ＩＲ特征的影响．元±ｓ

Ｅｆｆｅｃｔｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｇｅｎｄｅｒｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｎｉｍａｌ

ｏｎ

ｔｈｅＩＲｓｉｇｎｓｉｎｌｏｗ?－ｄｏｓｅＳＴＺａｄｉｍｉｎｉｓｗａｔｉｏｎａｎｄｈｉｇｈ—－ｃａｌｏｒｉｅｄｉｅｔ－?ｆｅｄＩＲａｎｉｍａｌ

ｍｏｄｅｌ．元±ｓ

一！０Ｎｏｒ

舍Ｃｏｎ

早Ｎｏｒ

！型：！：！

８１０８

３．５±０．２３

９±０．３１）３．５士０．２

！塑！：ｂ：Ｌ：１

４．２±０．６４．６±０６３．４±０．３２）

１１趔：ｈ：！：。

１１．７±１．３１４，０±１

１３）

９．７±０．４２）

！型：ｊ：Ｌ：！

６．４±０．６７．３±Ｉ．０１）４．０±２．２２）

！！婴！！壁

３．４０±ｏ．７８

！ｇ

４４５±２６

一

５．０３土１．１３２）４５５±５１４．０±２２

２６６土２７３’

±塑

！！！：！：！：尘！

０１，３）Ｐ＜ｏ．００１，ｖｓ０

！：！：！：尘！！！：！：：：翌！！：！：！：！！：！：！！！：堡２型！塑

注：¨Ｐ＜０．０５。２’Ｐ＜ｏ．ＯＩ，３’Ｐ＜０．００１，与舍正常组相比；４’Ｐ＜ｏ．０５，５）ｐ＜Ｏ．Ｏｌ，６’Ｐ＜０．００１，与早正常组相比

Ｎｏｔｅ：１）Ｐ＜ｏ．０５，２）Ｐ＜０

ｎｏｒｍａｌｇｒｏｕｐ；４）Ｐ＜Ｏ

０５，５）Ｐ＜Ｏ．０１，５）Ｐ＜Ｏ．００１，ｖｓ旱ｎｏｍｋａｌ

ｇｒｏｕｐ

２．２．２性别对小剂量ＳＴＺ和高热量饲料诱发ＩＲ的

影响

作用机制可涉及胰岛素信号传导中的诸多环节［２－３，８］及细胞内糖代谢的多个方面Ｈ’９ｊ。高热量饮食可以诱发正常动物出现ＩＲ，可逐渐发展为ＩＧＴ及

２型糖尿病［１０］。这类模型发病机制类似人类发病过程，可以作为研究ＩＧＴ及２型糖尿病的动物模型。

早，舍大鼠经小剂量ＳＴＺ和高热量饲料喂养

６周后均表现出糖耐量异常、糖异生能力增强、腹脂指数升高的特点，但仅旱大鼠表现出胰岛素耐量异

常，结果见表５。本研究动态观察的多次试验均提

示正常早，兮大鼠的胰岛素耐量存在明显的差异，而其模型组问这种差异却消失了，提示小剂量ＳＴＺ和高热量饲料喂养改变了旱大鼠胰岛素敏感性，此类大鼠模型旱较舍更易出现胰岛素耐量异常。

３讨论

Ｃｈａｌｋｌｅｙ等¨“发现正常动物经单纯的高脂饮食，可出现明显的ＩＲ，而其血糖升高不明显，即使能诱发出高血糖也是个长期的过程，因此要在短时间诱导伴有高血糖的ＩＲ动物模型，常需要ＳＴＺ等化学

物质辅助，造成轻度胰岛ｐ损伤，再配合高热量饲料诱导，可在短期内形成血糖升高的动物模型。小

流行病学的研究提示，环境因素在２型糖尿病及ＩＧＴ的病因中起了很重要的作用，其中饮食是主要的环境因素之一，特别是高糖高脂的高热量饮食。研究发现，此类高热量饮食可导致骨骼肌葡萄糖摄

取减少［１－２１；可减弱胰岛素抑制肝糖输出的能力Ｍ１；并影响葡萄糖刺激胰岛细胞的胰岛素分泌ｂ。７ｊ。其

剂量的ＳＴＺ对胰岛的损伤很轻，不会影响空腹血糖

及空腹胰岛素水平，但可加重高热量饲料造成的胰

岛损伤，而加重糖代谢异常。

本实验采用小剂量ＳＴＺ加高糖高脂的高热量饲料诱发实验动物，实验观察到小剂量ＳＴＺ和高热量

．８３０．面ｉ赢赢了面面面ｉ瓦函丽下画翳砺瑟面面军刁霸甄—霸玎溺

饲料喂养２周即可表现出明显的糖耐量异常，喂养ｌ～２月形成ＩＲ，其空腹血糖升高不明显或轻度升

高，糖耐量明显异常，具备胰岛素耐量异常、腹型肥

胖、糖异生能力增强等特点，并且经噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂罗格列酮治疗，町明显改善其胰岛素耐量和糖耐量，此阶段和人类ＩＧＴ特征相似，可作为研究人类２型糖尿病前期ＩＧＴ阶段的动物模型。本实验发现，此类ＩＲ模型动物腹脂增加较体重增长明显，肝脏组织中ＴＧ，ＦＦＡ升高较血清ＴＧ，ＦＦＡ升高明

显，提示腹腔脂肪堆积及内脏脂质沉积与ｌＲ关系更

密切，这－ｑＪｌ￥床研究¨２Ｊ是一致的。

本研究观察到加工方式的不同诱发ＩＲ存在着

明显的差异，这可能与不同的加工方式导致大鼠进食量和热卡摄入量不同有关。另外，也可能与食物不同的加工方式形成糖化产物（ＡＧＥｓ）产物的量不同有关。人类及动物实验研究均表明，食物在烘烤及熏制过程中可形成大量ＡＧＥｓ，饮食摄入ＡＧＥｓ的量影响血ＡＧＥｓ水平，而高ＡＧＥｓ血症可以影ｕｌ；，Ｊ末ＪＬ体对胰岛素的敏感性，导致ｌＲ，促进糖尿病及其并发症的发生发展【１３．ＨＪ。Ｓｕｓａｌｍａ等【１５ｊ分别给予ｄｂ／ｄ１）

小鼠低ＡＧＥｓ饲料及高ＡＧＥｓ饲料，发现高ＡＧＥｓ饲

料可导致明显的高体重、高胰岛素血症、高密度脂蛋

白（ＨＤＬ）水平低下、糖耐量及胰岛素耐量异常、脂肪组织葡萄糖摄取减弱、胰岛肥大及结构破坏等ＩＲ的特征。因此本实验观察到将蛋白与白糖先单独加热的饲料诱发ＩＲ存在着明显的优势，可能与饲料加：Ｔ：

过程中蛋白质与糖类成分充分混合加热，导致ＡＧＥｓ

的形成较多，更利于ＩＲ的形成有关。

本研究动态观察的多次试验均提示正常旱，舍大鼠的胰岛素耐量存在明显的差异，而其模型组问

这种差异却消失了，提示小剂量ＳＴＺ和高热量饲料

喂养改变了早大鼠胰岛素敏感性，此类大鼠模型旱

较舍更易出现胰岛素耐量异常。Ｈｅｖｅｎｅｒ等－１６』．ＦＷｉｓｔａｒ大鼠静脉输入脂肪乳形成ＩＲ模型，发现早舍

大鼠血糖钳夹实验中外源性葡萄糖的输注速率

（ＧＩＲ）有明显的差异，舍大鼠的ＧＩＲ更低。可见不

同方式诱发不同品系早舍大鼠，ＩＲ特征可能不一

致。ＩＲ模型中实验动物早舍的差异，有待进一步系

统深入研究。

综上所述，实验动物的性别以及饲料的加工方

式均影响ＩＲ动物模型的建立，正因为如此，我们选

用Ｈ２高热量饲料和早大鼠，成功诱发出经济实用的ＩＲ动物模型，表现出腹型肥胖、糖耐量异常、胰岛

索耐量异常、糖异生能力增强、异位脂质沉积等特征。另外，除本研究观察的实验动物的性别以及饲

料的加工方式外，动物摄人热卡量、饲料中脂肪成分

构成、模型诱导的时问、实验动物品系、以及有无ＳＴＺ等化学物质诱导胰岛损伤等其他众多因素也会影响此类动物模型特征，参阅文献及相关研究中要予以重视。

Ｉ也ＦＥＲＥＮＣＥＳ

ｉ１］ｌ－．３３ＥＧＥＲＰ…１，ＢＲＡＣＹｌＪＰ，ＭＡＩ■，ＢＡＮＡＮＣＭ，ｅｔ耐．Ｈｅｘｏｋｉｎａｓｅｌｌ

ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｉｍｐｒｏ、１ｅｓ

ｅｘｅｒｃｉｓｅ—ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｂｕｔ

ｌｌｏｔ

ｉｎｓｕｌｉｎ．ｓｔｉｍｕｌａ“ｘｌ

ｍｕｓｃｌｅ甜ｕ“）ｓｅｕｐｔａｋｅｉｎ

ｈｉｇｈ—ｆａｔ一涮Ｃ５７ＢＩＪ６ＪｎｆｉｅｅｌＪＪ．Ｄｉａｂｅｔｅ～，

２０（）４，５３：３０６－３１４．

ｉ２Ｊ

ＹｏＵＮＧｌ也ＮＪｎＰＡＩＫＪ，ＢＡＲＮＡＲＤＲＪ．Ｉｍｐａｉｒｅｄｉｎｓｕｌｉｎ—ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ

ｉｓ

ａｌｌ

ｅａｒｌｙｄｅｆｅｃｔ

ｉｎｆａｔ。ｆｅｄ．ｉｎｓｕｌｉｎ，ｒｅｓｉｓｔａｎｔ

ｌ＇ｉｉｔｓ

ｌＪｊ．．，４耐Ｐ『ｌ，＊ｉｏ／，２００Ｉ，９１：２２４０—２２４７．

｝３｛

ＨＡＮＳＥＮＰＡ，ＨＡＮ

Ｄ

ｌ｛，ＭＡｆ｛ＳＨ赳Ｊ。ＢＡ，ｅｔ趔．Ａｈｉ曲ｆａｔｄｉｅｔ

ｈｎ．

ｐａｊｒｓｓｔｉｍｔｄａｔｉｏｎ

ｏｆ

ｇｌｕｃｏｅｓｅｔｒａｌｒｓｐｏｒｔ

ｉｎ

ｍｕｓｃｌｅ¨Ｊ．，ｍ“∞…，

１９９８，２７３：２６１５７—２６１６３．

１４Ｊ～ⅡⅡ皿ＥＵＸＧ，（沁ＪＧＮＯＴＩ，，ＢＯＲＤＥｑ＂ＪＣ，ｅｔ“．Ｉｎｔｍｈｅｐａｔｉｃｍｅｃｈａｎｉ…ｈ

ｔｍｄｅｄｙｉｎｇｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｍｅｆｆｏｍｆｉｎ

ｉｎ

ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇｂａｓａｌ９１．ｅｏ”ｐｘｕｔｕｃｌｉｌａ

ｉｎ

ｒａｔｓ

ｆｅｄ

ａ

ｈｉ小一ｆａｔ

ｄｉｅｔ［Ｊｊ．Ｄｋｄ删ｅｓ，姗２，５ｌ：ｌ，９．１４３，

１５』ＣｔｔＡＮＣＢ，ＤＥＬＥＯＤ，ＪＯＳＥＰＨＪＷ，以耐．ｈｌｃｒｅａｓｅｄｕｎｃｏｕｐｌｉａｇｐｌｏ—

ｒｅｉｎ，２ｌｅｖｅ｜ｓｉｎ＆ｏｅｌｌｓａｒｅ

ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＷｉｔｈ

ｉ．耻ｔｉｒｅｄｇｌｕｃｏｓｅ－ｓｔｈｎｕｌａｔｅｄ

ｊｎｓｕｌｉｎ

ｓｅｅｍｌｉｏｎＩＪ

Ｉ．Ｄ舶ｄ，２００ｌ，５０：１３０２一１３１０．

：６『ＲＥＩＭＥＲＭＫ，ＡｔＩＥＲＮ

Ｂ

Ａｈｅｒｅｄ８．ｃｅｌｌｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｏｄｘ．１

ａｎｌＪ

ＧＩ。ＬＪｒｒ一２

ａｆｔｅｒ

ａ

ｓｈｏｆｔ—ｔｅｉ＇１１１ｃｈａｌｌｅｎｇｅｗｉｔｈ

ａ

ｈｉｇｈ。ｆａｔｄｉｅｔ

ｉｎ

Ｃ５７ＢＩ／６Ｊ

ｎｕｃｅｌＪＪ．Ｄｋｔｂｅｔｅｓ，２００２，５ｌ：Ｓ１３８一Ｓ１４３．１７

Ｊ

Ｂｕ

Ｓ，ＹＡＮＧＷＹ，ＷＡＮＧ

Ｘ，ｅｔａ１．＇１３ｌｅｅｆｆｅｃｔｏｆ

ａ

ｌｏｎｇ

ｔｅｒｍ

ｈｉｇｈ

ｆａｔｆｅｅｄｉｎｇｏｎ

ｇｊｌｔｃｏｓｅｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｉｎｓｕｌｉｎｓｅｃｒｅｔｉｏｎ

ｉｎ

ｒａｔｓ【ＪＪ．ＣｈｉｎＪ

Ｅｍｌｏｃｒｉｎｏｌ

Ｍｅｔａｂ（中华内分泌代谢杂志），２００３，１９：２５．２８．

ｉ８』ＴＲＥＭＢＩ．ＡＹＦ，ｌＡＶｌＧＮＥＣ，ＪＡＣＱＵＥＳ

Ｈ，ｅｔ

ａ／．Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ

ｉｎｓｕｌｉｎ—

ｉｎｄｕｅｅｄＣＬＬ＿Ｉｒｌ４ｔｒａｎｓｌｏｅａｔｉｏｎｉｎ

ｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｏｆｈｉｇｈｆａｔ，ｆｅｄ

ｒａｔｓ

ｌｓ

ａｒ，ｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ

ｉｎ

ｂｏｔｈａｋｔ／ｐｍｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢａｎｄ

ａｔｙｐｉｔ

ａｌ

ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ

Ｃ（∈／＾）ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｌＪｊ．Ｄ抽６ｄ∞，２００１，５０：１９０ｌ一１９１０．

１９Ｊ

ｌ（ＩＭ

ＣＨ，ＹＯＵＮＪＨ，ＰＡＲＫＪ

Ｙ，ｅｌ

ｎＺ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｉｇｈ．ｆａｔｄｉｅｔａｌｌ（１

ｅｘｅｒｃｉｓｅ

ｔｒａｉｎｉｎｇ

ｏｎ

ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｇｌｕｅｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎ

ｒａｔｓ［ＪＪ．ＡｍＪ

Ｐｈ）ｊｉｏｌ西Ｍ＂ｃｒｉｎｏｌＭｅｍｂ．２０００．２７８：Ｅ９７７．Ｅ９８４．

『１０『ＰＥＲｉｌｌＥＬＬＯＧ，ＭＩＳＥ砌ＣＯＲＤｌＡ

Ｐ，ＶＯＩ捌Ｅ，村ａ１．Ｃｏｎｔｉｉｂｕｔｉｏｎ

ｏｆ

ｏｂｅｓｉｔｙ

ｔｏ

ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ

ｉｎ

ｎｏｎｉｎｓｕｌｉｎ．ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｌ＿

ｔｕｓｌＪＪ．，ａｉｎＥｎｄｏｃｒｉｔｕｄＭｅｔａｂ，１９９５，８０：２４６４—２４６９．

１１１Ｊ

ＣＨＡＬＫＩ直Ｙ

Ｓ

Ｍ，Ｈ髓ＴｒＩＡＲＡＣＨＣＨＩＭ，ＣＨｌＳＨＯＩ朋ＤＪ，ｅｔ耐．ｂｏｎｇ－ｔｅｒｍｈｉ出一ｆａｔｆｅｅｄｉｎｇｌｅａｄｓｔｏｓｅｖｅｒｅｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｂｕｔｎｎ［

ｄｉａｂｅｔｅｓｊｌｌＷｉｓｔａｒｒａｔｓ【ＪＪ．ＡｎｔＪ，琥＂幻ｆＥｍｌｏｃｒｉｎｏＺＭｅｔａｂ，２００２，

２８２：Ｅ１２３１．Ｅ１２３８．

１２

ＭＡＲＣＨＥＳＩＮｌＧ，ＢＲＩＺｌＭ，ＢＩＡＮＣＩＩＩＧ，ｅｔａ１．ＮｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａＩｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ—Ａ

ｆｅａｔｕｒｅｏｆ

ｔｈｅ

ｍｅｔ＇，ｄＭｉｅ

ｓｙｎｄｒｏｍｅ【Ｊ

Ｊ，眦ｋ∽，

２００１．５０：１８４４一１８５０．

１１３ｊ

ＳＣＨＵＩＺＥ

Ｍ

Ｂ，ＭＡＮＳＯＮＪ

Ｅ，ＷＩＵＥｒｒｗ

Ｃ，ｅｔ

ａ１．Ｐｒｏｅｅｓｓｔ＝＝【ｉｍｅａｔ

ｉｎｔａｋｅａｎｄｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｔｙｐｅ２

ｄｉ；ｌｂｅｔｅｓ

ｉｎ

ｙｏｕｎｇｅｒ

ａｎｄｍｉｄｄｌｅ．

ａｇｅｄｗｏｍｅｎｌＪｊ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００３，４６：１４６５—１４７３．

１１４ｊ

Ｋ０ｓＣＨＩＮＳＫＹ

Ｔ，ＨＥ

ＣＪ，Ｍ兀葛ＵＨＡＳＩＩＩＴ，ｅｔ

ａ￡．Ｏｒａｌｌｙ

ａｂｓｏｒｈｅｄ

ｒｅａｃｔｉｖｅｇｌｙｅａｔｉｎｎｐｒｏｄｕｃｔｓ（ｇｌｙｅｏｔｏｘｉｎｓ）：Ａｎｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ

ｒｉｓｋ‰一

ｔｏｒｉｎ

ｄｉａｂｅｔｉｃ

ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮｅａｌＡｃａｄ蹦“蚋，１９９７，９４：

６４７４．６４７９．

【１５』¨０ＦＭＡＮＮＳＭ，Ⅸ刺ＧｉｌＪ，【』Ｚ．ｅｔａ／．ｈｎｐｒｏｖｅｄｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ

ｉｓ

ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄｉｎｌａｋｅ

ｏｆ

ｄｉｅｔａｒｙｇｌｙｅｏｘｉｄａｔｉｏｎｐｒｏｄｕｃｔｓ

ｉｕ

ｔｈｅｄｂ／ｄｂ

ＢｌＯＵＳｅ【Ｊ１．Ｄ／ａｂｅｔｅｓ，２００２，５ｌ：２０８２—２０８９．

１１６ｊ｝ＩＥＶＥＮＥＲＡ，ＲＥｌＣｔｔＡＲＴＤ，ＪＡＮＥＺＡ．甜耐．Ｆｅｎ“ｅ

ｒａｔｓ

ｄｏ

ｎｏｔｅｘ—

ｈｉｂｉｔｆｒｅｅｆａｔｔｙａｃｉｄ．ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［ＪＪ．Ｏ／ａｂｅｔｅｓ，２００２，５１：

１９０７－１９１２．

（收稿日期：２００５．１１．３０）

ＣｈｉｎＰｈａｒｍＪ．２００６Ｊｕｎｅ．Ｖｏｆ．４１

Ｎｏ．１１

?８３ｌ?