S_奥美拉唑镁的水相法合成研究_崔名全

　合成化学　ChineseJournalofSyntheticChemistry—　193—

奥美拉唑镁的水相法合成研究S-

崔名全1,何川华1,2,储　伟2,王晓玲1,李　岚1,彭建坤1

(1.成都市药友科技发展有限公司,四川成都　610041;

2.中国科学院成都有机化学研究所,四川成都　610041)

摘要:以S-奥美拉唑和可溶性镁盐为原料,在水相条件下,一步反应直接合了高纯度的S-奥美拉唑镁盐,并用FT-IR,1HNMR,XRD对其结构和晶型做了分析及确证。

关　键　词:S-奥镁拉唑;镁盐;水相合成;质子泵

+中图分类号:O626,TQ463.5文献标识码:A文章编号:1005-1511(2002)03-193-02

-omeprozolMagnesiumResearchontheSynthesisofS

11,22CUIMing-quan,　HEChuan-hua,　CHUWei,　

111WANGXiao-ling,　LILan,　PENGJian-Kun

(1.ChengduPharmmateTechnologyCo.,Ltd.,Chengdu610041,China;

2.ChengduInstituteofOrganicChemistry,ChineseAcademyofSciences,Chengdu610041,China)

Abstract:S-omeprazolmagnesiumwassynthesizedinwaterphaseinone-pot.ThestructurewascharacterizedandidentifiedbyIRandHNMR.

Keywords:S-omeprazol;magnesium;synthesisinwaterphase;protonpump

　　奥美拉唑是首个上市的质子泵抑制剂,上市后

销售额迅速上升,目前仍为单品种销售额最大的化

学药品,随着手性技术的发展,Astra公司开发了

奥美拉唑的单一对映体Esomeprazole,

Esomeprazole是S-奥美拉唑的镁盐制剂。

　　目前文献报道的S-奥美拉唑镁盐的制备方法须先行在有机溶剂中制备S-奥美拉唑钠盐或钾盐,然后在甲醇溶液中与甲醇镁反应制得S-奥[1]美拉唑镁盐。我们以S-奥美拉唑为原料,在水相条件下一步反应直接合成了S-奥美拉唑镁盐[4]。合成路线见Scheme1

。[1～3]1

Scheme1

收稿日期:2002-03-11;修订日期:2002-03-16

作者简介:崔名全(1964-),男,安徽桐城人,高级工程师;现为成都药友科技发展有限公司合成室主任,项目负责人;长期从事药物合成方面的工作。:,:028-:Chuanhenet

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合成化学

Vol.10,2002

　　与文献报道的合成路线相比,该路线操作更加简便且不必大量使用有机溶剂,既简化了操作,又节约了成本、减小了有机溶剂带来的环境污染。1　实验

1.1　仪器与试剂

Nicolet200SXV型红外光谱仪(KBr压片);VarianUnityINOVA400型核磁共振仪(TMS为内标,DMSO为溶剂);日本理学RigakuD/max-射线粉末衍射仪(Cu靶,石墨单色器,ΤA型X-40kV×40mA)。

S-奥美拉唑,以奥美拉唑为原料,参考文献

方法制备;MgCl2·6H2O,成都化学试剂厂,A.R.;其余均为市售A.R.试剂。1.2　S-奥美拉唑镁的合成

将S-奥美拉唑5g(14.5mmol)加入20mL水中,搅拌下滴加10%NaOH水溶液至pH12,使S-奥美拉唑完全溶解,5min复测其pH值不变后滴加MgCl2·6H2O1.47g(7.2mmol)的水溶液10mL(40min内滴毕),有白色固体析出;继续搅拌1h后过滤,滤饼经水洗、真空干燥得含有少量氢氧化镁的S-奥美拉唑镁盐(粗品)4.7g,可用下述方法精制。

1.3　S-奥美拉唑镁的精制

将S-奥美拉唑镁盐(粗品)4.7g加入50mL甲醇中,搅拌溶解后过滤,滤液减压蒸馏浓缩至约15mL,搅拌下滴加丙酮200mL,有结晶析出,置冰箱中过夜,过滤,滤饼用丙酮洗涤后干燥得S-奥美拉唑镁盐4.3g,收率83.3%,含量99.2%,e.e值99.4%(HPLC检测,手性AGP柱,乙腈-磷酸二氢钠溶液流动相)。IR:υ=2997.7(Ar),2949.6,2835.2(CH2,CH3),1616.2,1570.0,1271.2,1155.2,1077.6,839.0cm。HNMR:δ=2.16(s,3H),2.22(s,3H),3.68(s,3H),4.24～4.28(d,1H),4.82～4.85(d,1H),6.45～6.49(dd,1H),7.03～7.07(d,1H),8.27(s,1H)。XRD:(2)=5.70(15.θ

49),6.45(13.69),7.43(11.90),12.69(6.99),16.62(5.33)°。

-1

1

[5]

2　结果与讨论

沉淀时pH值对产品组成和收率的影响见表

1。S-奥美拉唑在水中溶解度很小,而能溶于碱性溶液中。因此,水相成盐的主要困难是如何避免大量生成氢氧化镁沉淀。经考察,S-奥美拉唑在pH9的氢氧化钠溶液中能完全溶解;而1mol/L氢氧化镁开始沉淀的pH9.4,0.01mol/L时开始沉淀的pH

-10.4,沉淀完全之pH12.4(残留离子浓度<10

5

mol/L)。而S-奥美拉唑镁盐在水、酸、碱中均不溶。

因此,控制S-奥美拉唑溶液的pH值,可以得到S-奥美拉唑镁盐沉淀。S-奥美拉唑碱性溶液的pH值

控制在9～12比较好。pH值高,产生氢氧化镁沉淀较多;pH值偏低,滴加完氯化镁溶液后溶液呈酸性,S-奥美拉唑及其镁盐对酸不稳定。

表1　　沉淀时pH值对产品组成和收率的影响*pH14.012.010.08.4

质量(g)0.24.34.12.8

Mg(OH)2

(g)0.3微量微量未检测到

颜色白色白色白色黄色

收率(%)3.983.379.462.0

　　*投料量5g

致谢:衷心感谢中科院成都有机化学研究所邓金根研究员,廖建博士对作者的大力帮助。

参考文献

[1]　HannaCotton,AndersMattsa,EvaMoller,etal..NovelformofS-omeprozole[P].WO54171,1998.[2]　AndersGustavsson,KristinaKjellbom,YmenIng-var,etal..OmeprozoleSodiumSalt[P].WO00380,1999.

[3]　PerLennartLinberg,http://wendang.chazidian.compounds

[http://wendang.chazidian.com6143771,2000.

[4]　崔名全,何川华,王晓玲等.取代的吡啶甲基亚磺酰基

苯并咪唑类化合物镁盐的水相合成法[P].中国发明专利申请号:02113294.1,2002.