创伤脓毒症患者血浆中IL-12p70、TNF-α、IL-1b、IL-6、IL-8、IL-10的变化及其意义

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?创伤与感染－

创伤脓毒症患者血浆中ＩＬ一１２ｐ７０、ＴＮＦ—ＯＬ、ＩＬ—ｌｂ、ＩＬ一６、ＩＬ一８、ＩＬ一１０的变化及其意义

岳茂兴徐冰心

李瑛卞晓星

陆洁郑琦涵

沈文明

冯凯尹进南

赵晓成

近几十年，全球每年创伤的死亡人数在数千万人以上，并成为４５岁以下人群的首要死因。１。。而这些创伤患者后期大多是因并发严重脓毒症及ＭＯＤＳ而死亡的。创伤与脓毒症有着非常重要的联系，脓毒症是创伤患者最严重的并发症之一，容易进一步导致多脏器功能不全，是创伤死亡的三个主要原因之一‘２ｏ。笔者旨在观察创伤脓毒症患者血浆中ＩＬ一１２，ｐ７０、ＴＮＦ—ｄ、ＩＬ一１ｂ、ＩＬ一６、ＩＬ一８、ＩＬ一１０的变化及其意义。

１资料与方法

１．１分组、入选标准以及排除标准

将我院２００９年１月一２０１１年７月收治的创伤脓毒症组２０例、创伤非脓毒症组２０例及正常对照组２０例作为研究对象。创伤脓毒症组中男１２例，女８例，男女比例为１．５０：１；年龄（４１．５３±１１．１４）岁。致伤原因：摔伤１３例，交通伤５例，坠落伤２例。２０例均有合并伤。创伤非脓毒症组中男１２例，女８例，男女比例为１．５０：ｌ；年龄（４０．８２±９．６３）岁。致伤原因：交通伤１０例，摔伤８例，坠落伤２例，其中１３例有合并伤。

入选标准：（１）ＩＳＳ２５～５４分；（２）符合２００４年拯救脓毒症患者组织（ｓｕｒｖｉ－

ｖｉｎｇｓｅｐｓｉｓ

ｃａｍｐａｉｇｎ，ＳＳＣ）制定的“脓毒

‘ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｉ．ｉｓｓｎ．１００ｌ一８０５０．

２０１２．１２．０１８

基金项目：常州市社会发展科技计划资助项目（ＣＳ２０１０２００２）

作者单位：１００１０１北京，解放军第三。六医院特种医学中心、特种病科（岳茂兴、徐冰心、冯凯）；江苏大学附属武进医院急诊科（李瑛、卞晓星、陆洁、郑琦涵、沈文明、尹进南、赵晓成）

通信作者：岳茂兴，电话：１３６１６１１５１２８，

Ｅｍａｉｌ：ｙｕｅｍｘ８８８＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ

万方数据

症治疗指南”脓毒症诊断标准‘３１；（３）因严重创伤后引起脓毒症。排除标准：（１）创伤非脓毒症患者组及正常对照组必须排除可能存在感染的患者；（２）三组患者排除以下情况：１周内接受过环氧合酶抑制剂（如阿司匹林）和免疫抑制剂治疗，既往有自身免疫性疾病、免疫缺陷病、超敏反应性疾病、恶性肿瘤等病史。

记录三组患者姓名、年龄、体温、血压、心率，以及入院时白细胞计数等各项监测数据。

１．２样本收集方法

创伤脓毒症组确诊当时、确诊后１，

３，５，７

ｄ分别用非抗凝真空管抽取患者

全血４ｍｌ，室温放置Ｌ

ｈ，３０００

ｒ／ｍｉｎ离

心１０ｍｉｎ，吸取血清，做好标记后保存于

一７０％冰箱；创伤非脓毒症组在入院当天、１，３，５，７ｄ分别采血，方法同创伤脓毒症组。

１．３血浆炎症因子水平的检测

按人炎症因子流式细胞术微球阵列试剂盒（ＣＢＡ试剂盒）说明，配制６种细胞因子（ＩＬ一１２ｐＴＯ、ＴＮＦ—ｄ、ＩＬ一１ｂ、ＩＬ一６、ＩＬ一８、ＩＬ—１０）微球标准稀释液（美国ＢＤ公司）及５０斗ｌ血清加入流式标准试管中，每管各加入藻红蛋白荧光染液５０“ｌ，充分混匀后室温避光反应

３

ｈ，每管各加入１Ⅱｄ洗液，１

０００ｒ／ｒａｉｎ

离心５ｍｉｎ，弃上清，加入３００汕ｌ洗液混匀３—５ｍｉｎ后立即采用流式细胞仪

（ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ，美国ＢＤ公司）上机

检测。

１．５统计学分析

数据均以互±ｓ表示，应用ＳＰＳＳ

１１．０

统计软件，各组６种血清细胞因子分布采用正态性检验，数据非正态分布，采用（中位数４－四分位间距）表示；两组间的

性别检验采用，分析，两组间采用ｔ检

验，组问分析采用Ｍａｎｎ—Ｗｈｉｔｎｅｙ检验；多组间比较采用Ｍｅｄｉａｎ检验。Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。

２结果

２．１一般情况比较

各组男女比例、年龄、ＩＳＳ评分的情况比较见表ｌ。

２．２确诊当时各组血浆中６种炎症细胞因子水平比较

与正常对照组比较，创伤非脓毒症组、创伤脓毒症组血浆中ＩＬ一１２ｐ７０、ＴＮＦ—Ｏｒ．、ＩＬ一８炎症细胞因子水平差异无统计学意义，创伤非脓毒症组ｚ值分别为１．７７６，１．０５８，１．０６６，创伤脓毒症组ｚ值分别为０．５９０，１．１２７，０．３１５；与正常对照组比较，创伤非脓毒症组、创伤脓毒症组血浆中ＩＬ一１０、ＩＬ一６、ＩＬ一１ｂ细胞因子水平差异有统计学意义，创伤非脓毒症组Ｚ值分别为５．５４９，５．２２９，３．００３，创伤脓毒症组ｚ值分别为４．９８２，５．３５０，３．５００。见表２。

２．３创伤脓毒症组不同病程６种炎症细胞因子变化见表３。３讨论

创伤脓毒症是当前创伤外科ＩＣＵ所面临的棘手难题。特别是其诱发的脓毒性休克及ＭＯＤＳ，成为创伤外科危重患者的主要死亡原因之一。创伤使机体产生多种炎性因子，如ＩＬ、ＴＮＦ等。ＩＬ是一组由多种类型细胞所分泌、结构和功能各异的可溶性蛋白，具有调节细胞生长、分化和免疫活性功能，目前已发现

ＩＬ一１～ＩＬ一３３。ＩＬ一１ｂ和１Ｌ一１ａ是ＩＬ—ｌ的两种存在形式，主要由活化的单核巨噬细胞产生，能协同刺激ＡＰＣ和Ｔ细胞活化，促进Ｂ细胞增殖和分泌抗体，诱导肝脏急性期蛋白合成，引起发热

主堡剑鱼苤查！！！兰生！！旦箜！！鲞筮！！翅堡！也』！翌！坐！：坠！！！型！里！Ｑ！！：！！！：垫：盟！：！兰

表１各组男女比例、年龄、ＩＳＳ评分、死亡率情况比较（孑±ｓ）

与正常组比较：８Ｐ＜０．０５

表３创伤脓毒症组不同病程６种炎症细胞因子变化（ｐｇ／ｍｌ，中位数±四分位间距）

和恶病质。ＩＬ一６主要由单核巨噬细胞、Ｔｈ２细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生，能刺激活化Ｂ细胞增殖及分泌抗体、Ｔ细胞增殖及ＣＴＬ活化、肝细胞合成急性期蛋白及参与炎症反应，促进血细胞发育。ＩＬ一１０主要由Ｔｌｌ２细胞和单核巨噬细胞产生，能抑制炎症细胞因了的合成与释放，下调ＭＨＣ—ＩＩ类分子和Ｂ一７分子的表达，下调Ｔ细胞合成ＩＬ一２、ＴＮＦ—ｄ，可促进Ｂ细胞分化增殖。ＩＬ一１２ｐ７０主要由单核巨噬细胞、Ｂ细胞产生，其分子是一种异型二聚体，由相对分子质量为４０（ｐ４０）和３５（ｐ３５）的２个亚基通过二硫键相连接，能激活和增强自然杀伤细胞杀伤活性及１一干扰素（ＩＦＮ一＾ｙ），促进ＴｈＯ向Ｔｈｌ细胞分化，分泌ＩＬ一２、ＴＮＦ—ｄ，增强ＣＤ８＋ＣＴＬ细胞杀伤活性，可协同ＩＬ一２诱生淋巴因子激活性杀伤细胞，抑制ＴｈＯ细胞向Ｔｌｌ２细胞分化和ＩｇＥ合成。ＴＮＦ一０【丰要由？舌化的单核一巨噬细胞产生，能杀伤和抑制肿瘤细胞，促进中性粒细胞吞噬、抗感染，引起发热，诱导肝细胞急性期蛋白合成，促进髓样白血病细胞向巨

噬细胞分化，促进细胞增殖和分化，是重要的炎症因子，并参与某些自身免疫疾病的病理损伤。ＩＬ一８是趋化性细胞因子，主要生物学作用是趋化并激活中性粒细胞，促进中性粒细胞的溶酶体活性和吞噬作用，对嗜碱性粒细胞和Ｔ细胞也有一定的趋化作用。机体在感染的情况下，细菌、毒素进入血循环，进一步刺激已活化的单核巨噬细胞，释放大量的细胞因子和炎性介质，对脏器构成第二次打击，诱发和加重多脏器功能障碍。已有研究表明，内毒素是全身性炎症反应综合征（ｓｙｓｔｅｍｉｃ

ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅ

１ｂ、ＩＬ一６、ＩＬ一１０与正常对照组比较升高十分明显，差异有统计学意义。ＩＬ一１ｂ在确诊后逐步升高，确诊后３ｄ达到最高峰，而后开始下降，７ｄ后仍维持在比较高的水平。ＩＬ一６在确诊后逐步升高，确诊后ｌｄ急剧升高达到最高峰，而后逐步下降，７ｄ后降至最低，但仍比正常对照组高。ＩＬ一８在确诊后逐步升高，确诊后１ｄ达到最高峰，而后逐步下降。ＩＬ—１０在确诊后逐步升高，确诊后３

ｄ

达到最高峰，而后逐步下降，７ｄ后降至最低，但仍比正常对照组高。ＩＬ一１２ｐ７０在确诊后就达到最高峰，而后逐步下降，

５

ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＳＩＲＳ）的触发剂，有多种细胞因子参与ＳＩＲＳ的最初启动，其中ＴＮＦ—ｄ、ＩＬ～１、ＩＬ一６、ＩＬ一８为最有影响的介质，有学者将这些介质称之为前炎症介质，而ＴＮＦ—ｄ、ＩＬ一１既为原发性前炎症介质，又是激发继发性炎症介质的趋化因子Ｈｏ。炎症启动后激发机体产生众多的继发性炎症介质，加重ＳＩＲＳ的瀑布效应，这种持续高水平的细胞因子可进一步发展为ＭＯＤＳ

Ｌ５Ｊ。

ｄ后降至最低。ＴＮＦ在确诊后逐步升

高，确诊后３ｄ达到最高峰，而后逐步下降，５ｄ后降至最低。本研究结果表明，创伤脓毒症血浆中ＩＬ一１ｂ、ＩＬ一６、ＩＬ一１０浓度升高程度与其病死率有一定的相关性。创伤脓毒症组血浆中ＩＬ一１２ｐ７０、ＩＬ一１ｂ、ＩＬ一６、ＩＬ一１０与仓Ｕ伤非脓毒症组比较，创伤脓毒症组血浆中ＩＬ一１２ｐ７０较创伤非脓毒症组升高明显，ＴＮＦ—ａ略有升高，ＩＬ一１ｂ升高并不明显，ＩＬ一６升高十分明显，ＩＬ一８略有升

本研究中创伤脓毒症组血浆中ｌＬ一

万方数据

主堡剑笾盘查！！！！生！！旦箜垫鲞筮！！塑堡！也』！翌！塑！：旦！！！塑！！！！Ｑ！！：！！！：垫：堕！：！兰高，ＩＬ—ｌｏ略有下降。结果表明，创伤后血浆中ＩＬ—ｌ、ＩＬ一６、ＴＮＦ一Ⅸ的水平与创伤程度密切相关，创伤越重，表达越高。

Ｆｒｉｅｄｌａｎｄ等…ｏ对２２１例ＩＣＵ危重感染患者观察，与生存患者相比死亡患者血浆ＩＬ一６、ＩＬ一８升高，但不治而亡的患者早期血清ＩＬ一８增高显著。提示脓毒血症患者中ＩＬ一６、ＩＬ一８参与了感染性休克的发生与发展，它们与脓毒血症的病情严重程度及预后有关，严重感染患者早期血清ＩＬ一８的急剧升高预示预后不良。７Ｊ。本研究结果表明，创伤脓毒症组ＩＬ一１ｂ、ＩＬ一６、ＩＬ一１０参与了感染性休克的发生与发展，提示它们与创伤脓毒血症的病情严重程度及预后有关，升高十分明显。

ｓｐｏｎｓｅ，ａｎｄｍｕｌｔｉｐｌｅ

ｏｒｇａｎ

ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｓｕｒｇ，２０１２，

?１１１９?

ＴＮＦ一仅、ＩＬ—ｌｂ、ＩＬ一６、ＩＬ一８、ＩＬ一１０的

ｏｆ

ｕｌａｔｏｒｇａｐｐｒｏａｃｈｅｓｆｏｒｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｔｈｅ

ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ

ｏｆ

ｓｙｓ—

变化，同时监测生命体征、多项生化指标，可更敏感地观察创伤脓毒症患者的治疗效果，预测病情发展。但这些炎性介质在中后期的变化特性，以及在创伤脓毒症后全身炎症反应的发展过程中的作用机制尚待进一步研究。

６№５瞪

ｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄ

Ｈｏｒｉｚ，

ｓｅｐｓｉｓ．Ｎｅｗ

Ｓ１０２．

１９９８，６（２Ｓｕｐｐｌ）：￥９７

岳茂兴．腹部外科脓毒症∥姚咏明，柴家科，林洪，主编．现代脓毒症理论与实践第１版．北京：科学出版社，

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ＦｒｉｅｄｌａｎｄＪＳ，ＰｏｒｔｅｒＪＣ，Ｄａｒｙａｎａｎｉ

ｅｔ

Ｓ，

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ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ，ａｃｕｔｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｃｈｒｏ－ｎｉｃ

ｈｅａｌｔｈ

ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（ＡＰＡＣＨＥ）ｌＩｌ

ａｎ

ｓｃｏｒｅｓ

ａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｉｎ

ｕｎｉｔ．Ｃｒｉｔ

ｉｎｔｅｎ—

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ＲＣ．Ｔｏｗａｒｄｓ

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ｓｉｒｅ

ｃａｒｅ

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综上所述，ＩＬ一６、ＩＬ一８、ＴＮＦ—ｄ属促炎性细胞凶子，ＩＬ—１０属抗炎性细胞因子，在创伤脓毒症的病情演变中都起着重要的作用。及时监测ＩＬ一１２ｐ７０、

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ｔｈｅｍｙｓｔｅｒｙｃｏｎｔｉｎｕｅｓ．Ａｍ

（收稿日期：２０１２—０１—０８）

７８（Ｉ）：１—８．

ＦａｉｓｔＥ，ＫｉｍＣ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｍｍｕｎｏｍｏｄ一

（本文编辑：曾琳）

?广一告目次?

（一）天津红日药业股份有限公司（封二）（二）苏州艾迪尔医疗器械有限公司（插一）（三）辽阳鼎泰升医疗设备有限公司（插二）（四）武汉海特生物制药有限公司（插三）（五）武汉维斯第医用科技有限公司（插四）（六）常州迪恩医疗器械有限公司（插五）（七）兰州西脉记忆合会股份有限公司（插六）（八）天津威曼生物材料有限公司（插七）（九）山东齐鲁制药股份有限公司（插九）（十）厦门北大之路生物制药有限公司（插十）

（十一）大昌洋行（上海）有限公司（插十一）（十二）常州康辉医疗器械有限公司（插十二）（ｔ‘三）河北神威药业有限公司（插十三）（十四）长沙海润生物技术有限公司（插十四）（十五）辉瑞制药有限公司（插十五）

（十六）美敦力威高骨科器械有限公司（插十六）（十七）常州奥斯迈医疗器械有限公司（插十七）（十／ｋ）舒泰神（北京）生物制药股份有限公司（插十八）（十九）苏州汇涵医用科技发展有限公司（封三）（二十）辉瑞制药有限公司（封底）

万方数据

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创伤脓毒症患者血浆中IL-12p70、TNF-α、IL-1b、IL-6、IL-8、IL-

10的变化及其意义

作者：

作者单位：

刊名：

英文刊名：

年，卷(期)：岳茂兴， 徐冰心， 李瑛， 卞晓星， 陆洁， 郑琦涵， 沈文明， 冯凯， 尹进南， 赵晓成岳茂兴,徐冰心,冯凯(解放军第三○六医院特种医学中心、特种病科, 北京,100101)， 李瑛,卞晓星,陆洁,郑琦涵,沈文明,尹进南,赵晓成(江苏大学附属武进医院急诊科)中华创伤杂志Chinese Journal of Trauma2012,28(12)

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