鱼油对阿霉素诱导慢性心力衰竭大鼠心肌结构和细胞因子的影响

壁亟煎笠鱼迪盟匦垩塞透昱堡丝！坠盘塞塑太鼠！坠丛结塑塑绁胞固王的暨喧箜！塑３讨论

目前已经发现多个ｍｉＲＮＡ在ＶＳＭＣ中特异表达，并能调节ＶＳＭＣ的增殖和迁移，从而影响高血压和动脉粥样硬化斑块的形成过程。研究发现ＭｉｃｒｏＲＮＡｌ４５是正常血管壁和血管平滑肌细胞中最多表达的ＭｉｃｒｏＲＮＡ，并能抑制血管新生内膜的生长¨］。Ｅｌｉａ等旺’发现Ｍｉｃｒｏｒｎａｌ４５和Ｍｉｃｒｏｒｎａｌ４３对血管平

ｍｉｃｅ：ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ

ｗｉｔｈ

ｈｕｍａｎ

２

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ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２００９；１６

滑肌的表型及分化有调节作用。Ｌｉｕ等ｐ。发现低表达的Ｍｉ—ｃｒｏＲＮＡ２２１和ＭｉｃｒｏＲＮＡ２２２基因能抑制血管平滑肌细胞的增殖。ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２９ａ是一个遗传上高度保守的ｍｉＲＮＡ，在体内几乎所有的细胞内表达。已经证实ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２９ａ参与肿瘤形成、免疫炎症反应、细胞因子分泌、葡萄糖代谢等过程。在心血管系统中ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２９ａ不但与心脏纤维化相关，还与动脉粥样硬化的形成有关Ｈ’，但ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２９ａ是否参与ＶＳＭＣ的增殖和迁移尚不见报道。本研究说明ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２９ａ可以影响ＶＳＭＣ的增殖和迁移。ＰＣＮＡ是一种分子量为３６ｋＤ的核蛋白，在ＶＳＭＣ的增殖中起重要作用，当ＶＳＭＣ发生增殖时，ＰＣ—ＮＡ的表达量明显升高∞。。本文表明ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２９ａ反义寡核苷酸组ＰＣＮＡ的表达也被明显抑制。基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）通过降解ＥＣＭ，导致血管中层ＶＳＭＣ迁移至内膜，这与ＡＳ斑块形成病理过程密切相关拍】。本研究结果表明，ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２９ａ反义寡核苷酸组能更有效地抑制ＭＭＰ－２和ＭＭＰ－９的表达。

６５４３

（１２）：１５９０—８．

ＬｉｕＸ，ＣｈｅｎｇＹ，ＺｈａｎｇＳ，ｅｔａ１．ＡｎｅｃｅｓｓａｒｙｒｏｌｅｏｆｍｉＲ－２２１ａｎｄｍｉＲ一２２２ｉｎｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｎｅｏｉｎｔｉｍａｌｈｙｐｅｒｐｌａ—

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［２０１２．１１－２２收稿２０１３－０２－０９修回］

（编辑曲莉）

鱼油对阿霉素诱导慢性心力衰竭大鼠心肌结构和细胞因子的影响

滕丽莉赵荫涛１

［摘要］

邵莉江华张代富２张华（同济大学附属东方医院老年医学科，上海２００１２０）

目的腹腔注射阿霉素建立慢性心力衰竭大鼠模型，应用超声心动图评价该模型，使用鱼油对成模后的大鼠进行干预，观察大鼠心

肌结构和血清肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）一“、白介素（ＩＬ）－１０水平的变化。方法雄性ｓＤ大鼠４６只随机分成对照组和阿霉素组，经腹腔注射阿霉素建立慢性心力衰竭大鼠模型，超声心动图检测评价心功能变化。造模后的２６只阿霉素组大鼠随机分为２组：心衰组和鱼油组，分别使用生理盐水和鱼油进行干预，干预结束后给两组大鼠行超声心动图，处死所有大鼠，取心肌组织行ＨＥ染色光镜下观察心肌形态变化；留取血清，ＥＬＩＳＡ法检测ＴＮＦ—ｑ和ＩＬ－１０水平。结果与对照组相比，阿霉素组大鼠超声心动图各项指标改变具有统计学意义，符合慢性心力衰竭的特征，鱼油组大鼠较心衰组大鼠心功能改善（Ｐ＜Ｏ．０５）。ＨＥ染色示对照组大鼠心肌细胞排列整齐，细胞间隙正常，胞核清晰，高倍镜下可见清晰横纹，未见胞体水肿，组织间隙无炎性渗出；心衰组大鼠心肌细胞失去正常结构形态、排列明显不规则、部分呈水肿和空泡变性，部分出现灶性坏死，部分心肌纤维出现溶解断裂，心肌细胞间隙明显增宽；鱼油组大鼠可见心肌细胞变性和坏死，心肌细胞间隙增宽，但程度和范围均较心衰组减轻。与对照组相比，心衰组ＴＮＦ．ａ和ＩＬ．１０浓度升高，且上调ＩＬ－１０／ＴＮＦ—ｄ比值；与心衰组相比，鱼油组ＴＮＦ－ｑ和ＩＬ一１０降低，且下调ＩＬ．１０／ＴＮＦ—ｄ比值。结论鱼油可能通过调控细胞因子平衡对阿霉素诱导的心衰大鼠起保护作用。

［关键词］

阿霉素；心力衰竭；鱼油；ｎ－３多不饱和脂肪酸

［文献标识码］Ａ

［文章编号）１００５－９２０２（２０１３）０５－１０８３－０３：ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００５－９２０２．２０１３．０５．０４４

［中图分类号］Ｒ５４１．６

慢性心力衰竭（ＣＨＦ）是各种原发性或继发性心血管疾病

对患者、家庭和社会带来了沉重的医疗负担。目前，世界各国ＣＨＦ的发生率均呈上升趋势，死亡率居高不下。由于心衰的高发病率及高病死率，ＣＨＦ的发病机制及治疗历来都是人们研究的重点。本实验主要采用阿霉素诱导建立大鼠心衰模型，使用鱼油对心衰大鼠进行干预，旨在探讨鱼油对阿霉素诱导的心力衰竭大鼠的心肌结构和细胞因子的影响。１材料与方法

１．１实验动物雄性ｓＤ大鼠４６只（购于复旦大学实验动物

科学部），称重（２５０±２０）ｇ。随机分成２组：对照组（１２＝１０）和

发展到一定阶段的共同表现，不仅严重危害人类的健康，而且

基金项目：浦东新区科技发展基金创新资金项目（ＰＫＪ２０１０一Ｙ０８）；浦东

浦东新区卫生系统重点学科群建设（ＰＷＺｘｋｑ２０１０－０５）资助

１郑州大学第一附属医院心内科２上海市浦东新区人民医院心内科通讯作者：张华（１９６５一），女，教授，博士生导师，主要从事老年高血压

与心力衰竭的研究。

第一作者：滕丽莉（１９８３一），女，硕士，主要从事慢性心力衰竭的发生发

展机制与治疗的研究。

１０８４

阿霉素组（ｒ／，＝３６）。

差异（Ｐ＜０．０５），ＬＶＥＦ和ＬＶＰＳ明显低于对照组（Ｐ＜Ｏ．０５），表明有左心室收缩功能障碍。对照组大鼠超声心动图检查均未发现心功能异常。见表１。

表１正常对照组和阿霉素组大鼠第８周末

超声心动图心功能指标（ｉ±ｓ）

ＬＶＤＤ

ＬＶＳＤ

Ｌ、，ＥＦ

Ｌ１ｎ晦

１．２试剂与仪器小动物高分辨率体内超声检测仪；高频超

声探头（加拿大ＶｉｓｕａｌＳｏｎｉｅｓ公司）；阿霉素（注射用盐酸多柔吡星，浙江海正药业股份有限公司）；盐酸氯胺酮注射液（江苏恒瑞医药有限公司）；ＣＭｌ９００冰冻切片机（Ｌｅｉｃａ公司）；酶标仪（ＭＫ３，芬兰Ｔｈｅｒｍｏ）；大鼠肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）－ｄＥＬＩＳＡ试剂盒，大鼠白介素（ＩＬ）－１０ＥＬＩＳＡ试剂盒（均为上海西唐生物科技有限公司进口分装）。

１．３１１

组别对照组

８

（ｍ）

５．１２±Ｏ．５９

（∞）

１．３６±Ｏ．２２

（％）

９６．５０±２．０５

（％）

７８．４５±３．６６

大鼠ＣＨＦ模型的建立大鼠腹腔注射阿霉素溶液

１０

ｍｌ／ｋｇ（按２ｍｇ／ｋｇ阿霉素，用生理盐水配成２ｍｇ／ｍ］，即

阿霉素组２６

６．２１±０．３６１）２．８５±０．４１１）７９．９０±１．１３ｔ）５４．６２±２．９７１）

ｍｌ／ｋｇ阿霉素，根据体重变化调整药物剂量，每周１次，造模时

与对照组比较：１）Ｐ＜０．０５

间共持续８ｗ，累计用量约１６ｍｇ／ｋｇ）。对照组大鼠腹腔注射等

体积的无菌生理盐水（注射时间同阿霉素组，共８Ｗ）。实验过

程中定期观察大鼠的精神状态、活动量、进食量、体重等大体情况。

１．４

２．２

鱼油干预结束后超声心动图进行评价与对照组相比，

心衰组ＬＶＤＤ、ＬＶＳＤ均显著增加（Ｐ＜０．０５），ＬＶＥＦ、ＬｖＦｓ均降低（Ｐ＜０．０５）。而鱼油组ＬＶＤＤ、ＬＶＳＤ均较心衰组显著降低

超声心动图对动物模型进行评价大鼠腹腔注射氯胺酮

ｍｌ：Ｏ．１

（Ｐ＜０．０５），ＬＶＥＦ、ＬＶＦＳ均较心衰组显著增加（Ｐ＜０．０５）。见

表２，图ｌ。

（２ｇ，对照组按１００ｍｇ／ｋｇ，ＡＤＲ组按７０ｍｇ／ｋｇ）全身麻

醉，８％Ｎａ２ｓ脱去大鼠前胸部皮毛。采用小动物高分辨率体内

超声检测仪ｖｅｖ０７７０模式，在给药后行经胸高频超声心动检查。在二维切面上显示胸骨旁左心长轴，Ｍ型超声心动图法测量，测量指标有左室舒张末期内径（ＬＶＤＤ）、左室收缩末期内径（ＬＶＳＤ）等，并自动计算出左室射血分数（ＬＶＥＦ）、左室短轴缩短率（ＬＶＦＳ）。所有指标均在３个连续的心动周期中完成，获取数据存储于光盘中。所有测量工作均由有经验的医师在同一超声仪上完成。

１．５

鱼油干预结束后采用超声心动图进行评价造模后的

图１３组大鼠心脏超声比较

２６只阿霉素组大鼠随机分为２组：心衰组和鱼油组，每组１３

只，以及对照组大鼠１０只，每周测体重一次，根据体重调整药

物剂量。鱼油组（ｒｌ，＝１３）：剂量按体重的０．６％灌胃，每天１次，共８Ｗ；心衰组（凡＝１３）：等量生理盐水灌胃，共８ｗ；对照组（ｎ＝１０）：等量生理盐水灌胃，共８Ｗ。实验过程中定期观察大鼠的精神状态、活动、毛色、进食、腹水、体重等大体情况。干预结束后再次用同样的方法对心衰组及鱼油组大鼠进行超声心动图检查。

１．６

组别ｎ对照组１０

表２各组大鼠心脏超声指标比较（ｉ±ｓ）

ＬＶＯＤ（Ⅻ）ＬＶＳＤ（ｍ）ＬＶＥＦ（％）ＬＶＰＳ（％）

５．１２±Ｏ．５９

１．３６±０．２２３．６５±Ｏ．２１¨

９６．５０±２．０５

７８．４５±３．６６

７５．５０±１＿１１¨４７．２２±２．０７１）

心衰组１０６．７８±ｏ．２２１）

鱼油组１２６．０２±０．３３１）２）２．７２±０．７３１）２）８９．２０－＇２．１２１）２）６２．５８±２．０９１）２）

与对照组比较：１）Ｐ＜Ｏ．０５；与心衰组比较：２）Ｐ＜Ｏ．０５，下表同

心肌ＨＥ染色断头处死所有大鼠，取心肌组织先经液

２．３心肌形态结构改变图２可见，心肌组织ＨＥ染色显示：对照组心肌细胞排列整齐，细胞间隙正常，胞核清晰，高倍镜下可见清晰横纹，未见胞体水肿，组织间隙无炎性渗出；心衰组大鼠心肌细胞失去正常结构形态、排列明显不规则、部分呈水肿和空泡变性，部分出现灶性坏死，部分心肌纤维出现溶解断裂，

氮速冻，放置一８０℃冷冻后制备冰冻切片，常规ＨＥ染色，光学显微镜观察其组织学特点。

１．７

细胞因子的检测断头处死大鼠时留取抗凝血４ｍｌ，于

４℃下１５００ｒ／ｒａｉｎ离心１０ｍｉｎ，取上清，分装冻存于一８０℃冰

箱，集中采用ＥＬＩＳＡ法检测ＴＮＦ－ｄ和ＩＬ １０水平。

１．８

统计学方法采用ＳＰＳＳｌ３．０统计软件进行统计学分析，

数据用哥±ｓ表示。

２结果

２．１

造模结束后超声心动图指标动物均分笼饲养在１８℃一

２０ｃ１２ＳＰＦ环境中，自由取食和饮水，第８周末共有２６只阿霉素组大鼠存活。造模结束后给两组大鼠做心脏超声，结果发现阿霉素组存活的大鼠心腔普遍扩大，室壁活动度减弱，均出现心功能指标异常，ＬＶＤＤ、ＬＶＳＤ明显升高，与对照组相比有统计学

图２光镜下大鼠心肌组织ＨＥ染色图片（Ｘ４１１１１）

睦匾麴笠鱼池盟匦篓塞透昱懂丝！叠左裹塑态鼠！釜皿绮擅塑绁胞国王鲍墅喧筮！翅 １０８５

心肌细胞间隙明显增宽，可见中性粒细胞及单核细胞、淋巴细胞的浸润；ＰＵＦＡ组可见心肌细胞变性和坏死，心肌细胞间隙增

宽，但程度和范围均较心衰组减轻。

２．４

细胞因子的变化与对照组相比，心衰组ＴＮＦ．Ｏｔ和ＩＬ．１０

浓度升高，且上调ＩＬ－１０／ＴＮＦ－ｄ比值（Ｐ＜０．０５）；与心衰组相

比，鱼油组ＴＮＦ－０【和ＩＬ一１０浓度降低，且下调ＩＬ－１０／ＴＮＦ一仪比值（Ｐ＜０．０５）。见表３。

表３各组大鼠ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－１０和ＩＬ－１０／ＴＮＦ－ｄ的变化（ｉ±ｓ，ｐｇ／ｍ１）

３讨论

ＣＨＦ是指于心排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织需要的一种病理生理状态。目前用于ＣＨＦ动物模型的制作方

法较多，主要有以下几大类：①压力超负荷所致，包括有主动脉缩窄，主动脉狭窄，肺动脉缩窄，肺动脉狭窄和实验性高血压动

物…；②容量超负荷过度所致，包括快速大量输液，二尖瓣关闭不全，主动脉瓣关闭不全，动静脉瘘，下腔静脉狭窄…；③心脏

快速起搏所致…；④结扎冠状动脉或冠脉内注入微栓子ｕ’；⑤

遗传性心衰模型旧’；⑥心肌毒性及抑制药物：如阿霉素多用于建立慢性心衰模型，普萘洛尔、戊巴比妥钠、维拉帕米多用于建立急性心衰模型¨。。

阿霉素是一种广谱高效的蒽醌类肿瘤化疗药物，对白血

病、淋巴瘤等多种肿瘤的化疗效果良好。由于它的心肌组织高

亲和性而具有严重的心脏毒性，长期大剂量使用会引起中毒性心肌炎、心肌病和心律失常，甚至出现严重的心力衰竭。本实验发现阿霉素组大鼠在给药第２周后普遍出现了食欲下降、活

动量减少、发绀、腹泻、口鼻周围有粉红色分泌物等ＣＨＦ的常

见表现，并且心脏超声检查结果显示给药组大鼠心脏扩大，心腔扩大，室壁活动度明显减弱，ＬＶＥＦ值逐渐降低，大鼠ＬＶＤＤ进行性增加，心室收缩和舒张功能均减退，均与人类临床扩张

型心肌病特征相符，因此该实验提供了建立阿霉素大鼠的心肌

病及ＣＨＦ模型的方案。

鱼油中富含一系多不饱和脂肪酸，尤其是其中的廿碳五烯酸。和廿二碳六烯酸，具有降低血脂、抗血栓形成、延缓动脉粥样硬化和冠状动脉成形术后再狭窄闭、抗心律失常、影响血压

及改善血液流变学等多种心血管效应ｐ。。目前各国研究者在鱼油的作用机制及其对机体的损害、应用等方面的研究已取得很大进展，鱼油制剂在人类心血管疾病防治工作中的地位日益

受到重视。一项大规模的临床研究Ｈ’结果显示，在指南心力衰

竭标准治疗的基础上，相对于一种常用降胆固醇药，鱼油补充剂对治疗ＣＨＦ可能更有效。本结果说明细胞因子之间的网络

调控参与了一Ｏ力衰竭的发生、发展；利用ＨＥ组织切片染色证实了鱼油对阿霉素诱导的心衰大鼠的保护作用。ＴＮＦ一０ｌ具有许多不良作用¨１，包括心室重构、心肌抑制、心肌细胞凋亡等，ＴＮＦ－ａ在体内外均有负性肌力作用。近年来ＩＬ—１０在多种心血管病的发生发展中的作用均有报道，有研究表明旧ｏＩＬ一１０作为一种抗炎性细胞因子，能中和充血性心力衰竭过程中产生的炎性细胞因子，可直接对抗心肌由炎性细胞因子介导的损害，对心脏有保护作用。Ｙａｍａｏｋａ等¨１观察６８例各种原因的ＣＨＦ患者和３１例正常对照患者的循环ＩＬ一１０和ＩＬ－１０受体水平，发现ＣＨＦ组ＩＬ．１０和ＴＮＦ．Ｏｔ水平均高于对照组。应用鱼油干预阿霉素致心衰大鼠８Ｗ后，心衰组大鼠血清的炎性细胞因子ＴＮＦ－０ｔ、ＩＬ—１０表达水平显著下降。ＩＬ－１０／ＴＮＦ－ａ比值也较心衰组降低，该比值反映促炎抗炎平衡状态，越接近平衡状态越有利于炎症性疾病的恢复。因此，我们推测ｎ－３ＰＵＦＡｓ可能通过调节细胞因子７ｒＮＦ—ｏｃ和ＩＬ．１０等的表达来改善心功能。这与文献

报道的多不饱和脂肪酸摄入量和炎症细胞因子的相关性是一致的。鱼油的抗炎作用已经有很多相关报道旧月’，许多研究结果表明，饮食摄入足量的鱼油对减少心衰患者的炎症因子水平是有益的。

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［２０１２－０６－２５收稿２０１３－０１－３１修回］

（编辑张海彬）