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鱼类干扰素系统的研究进展

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鱼类干扰素系统的研究进展

综述

生命科学仪器2009第7卷门2月刊

鱼类干扰素系统的研究进展①

尹湘艳’胡国斌②张建业刘秋明

(中国海洋大学海洋生命学院青岛266003)

摘要干扰素系统是非特异性免疫系统的重要组成部分。干扰素作为先天性免疫系统的关键因子,在鱼类抵抗病毒感

染中发挥了非常重要的作用。近年来,鱼类干扰素系统研究得到了迅速的发展。本文介绍了鱼类I型和II型干扰素及其受体、干扰素调节因子、JAK—STAT信号途径、干扰素诱导蛋白等的研究进展。

关键词鱼类干扰素;干扰素调节因子;干扰素受体;JAK—STAT信号途径;干扰素诱导蛋白

1前言

病毒对鱼类的危害是当今水产养殖业的世界性难题之一。干扰素(Interferons)是一类主要由病毒诱导产生的多基因家族细胞因子,能够诱导脊椎动物进入抗病毒状态。自1957年干扰素被发现以来,人们就迅速地对其性质、诱生原理以及相关的细胞因子等进行了广泛的研究[1】。干扰素系统包括应答外界刺激(如病毒感染)而合成干扰素的细胞和应答干扰素作用而建立抗病毒状态的细胞,是机体防御反应中出现最早的防御系统。干扰素系统是连接机体非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。除了抗病毒作用外,它还参与其他重要的生理过程,如调节细胞的生长、分化、凋亡以及机体免疫反应等。所以,深入研究干扰素及其作用机制,对于鱼类病毒性疾病的防治具有重要的理论

和实际意义。

鱼类I型IFN基因由5A'#b显子和4个内含子组成。前体蛋白含143—153个氨基酸,N_端21—23个残基为信号肽序列。信号肽序列在不同鱼种之间部分同源而与高等脊椎动物同源性较低。成熟蛋白质大小与哺乳动物的接近,由120—132个氨基酸组成,分子量为18—19kDdll。经病毒、Po]yI:C或dsRNA诱导的大西洋鲑、斑马鱼、

斑点叉尾鲴细胞产生的I型IFN具有抗病毒活性【2】。真

核细胞表达的大西洋鲑IFN一仅1具有抗传染性造血组

织坏死病毒(IHNV)的涪陛,能诱导大西洋鲑细胞产生

Mx蛋白[31。基于IFN的抗病毒活性,人们开始对I型干扰素的应用进行研究。Ooi等人建立了高效表达大西洋鲑IFN—a2的大肠杆菌表达系统,并证明糖基化对其抗病毒活性不是必需的【4】。

鱼类IFN-1基因包含4个外显子和3个内含子,它

与I型干扰素的序列相似I生较低;所编码的前体蛋白由

148—157个氨基酸组成,其中信号肽长度为23—24个氨基酸【l】o信号肽序列与高等脊椎动物的同源性很低,并且在鱼类中其保守性也较低。鱼类珊牡1分子C一末端的阳离子基序KRKR具有细胞核定位的作用,缺失或修饰该基序将导致IFN-1的生物学活性丧失【习。RosarioCastro等人将三种虹鳟IFN一^y诱导基因(1IP-10,LMP2和

2鱼类干扰素分子的结构

根据来源、序列和生物活性等方面的差异,最初将哺乳动物干扰素分为两族:I型干扰素(仅、B)和Ⅱ型干扰素(1)。后来又发现了一种新型的干扰素,称为入干扰素(IFN一入)。目前,在鱼类中发现2类干扰素:I型IFN,耐酸、耐热,类似于哺乳动物IFN一仅/B,可以由病毒和双链RNA(dsRNA)诱导产生;II型IFN,即IFN一1,不耐酸、不耐热,可被有丝分裂原等诱导,由白细胞、T细胞或巨噬细胞产生【21。鱼类IFN的pI为5.4~7.1,分子量介于16~94kDa,对胰蛋白酶敏感,抗RNase和DNase,化学成份具有糖

蛋白性质。

基金项目:国家自然科学基金(30671064)资助项目作者简介:尹湘艳(1

TAP2)转染到虹鳟|生腺成纤维细胞(RTG-2)O:研究显示

这些基因的干扰素刺激调节元件(ISRE)以及周围的元件对于它们的表达是非常重要的【q。Purcell等人在纯合子的虹鳟中鉴定出一种新的IFN一^y基因(nIFN-^y2,)和新的I型IFN基因(rtlFN4),并且推测有更多不同的IFN基因或假基因存在于虹鳟基因组中【7】。有研究证实,鲤鱼IFN一12显示出与其它脊椎动物在结构和功能上相同的特点,并且与T淋巴细胞的功能相关联(8】。

984一),女,山东青岛人,中国海洋大学硕士研究生;

胡国斌,通讯作者,电话:0532—82032583,Email:huguobin@mail.。uc.edu.cn

综述

生命科学仪器2009第7卷门2月刊

3鱼类干扰素调节因子

干扰素调节因子最初因能结合在I型IFN的病毒诱导增强子元件(virus

inducedenhancerelement)上,诱导

识别方面表现出物种特异性1扪。

宿主细胞对病毒核酸和dsRNA的识别是通过Toll样受体(Toll—likereceptor,TLR)进行的,细胞应答TLR3、TLR4、TLR7或,ILR9的活化信号而产生干扰素。其中TLR3识别病毒的dsRNA和PolyI:c;r几R7和TLR8识别单链RNA(ssRNA);11LR9则识别病毒的非甲基化CpG基序。活化的TLRs激活IRFs,后者激活I型干扰素的转录…。在鱼类中已鉴定的TLRs分子有:日本河豚TLR2、日本牙鲆TLR2—1和,ILR2—2、斑马鱼rILR3、沟鲶TLR3和虹鳟TLR3114‘IS]。虹鳟TLR3与人TLR3具有很高的同源性,经病毒和PolyI:C诱导后表达于虹鳟肾和脾组织中【坫1。2008年,Skjzeveland等克隆了大西洋鲑的TLR9基因,证明了IFN一'是TRL9的重要诱导剂[161。这些结果将为进一步阐明鱼类免疫系统奠定了基础。

4.2干扰素的信号传导途经

鱼类干扰素信号的传递主要依赖于JAK—STAT途径。已发现的鱼类JAK激酶有四种:JAKl、JAK2、JAK3与Tyk2,它们激活STAT蛋白,后者是一类转录调节因子。STAT蛋白最初存在于细胞质中,磷酸化后被转运至细胞核发挥转录调节因子作用。已发现的STAT蛋

白有七种:STATl、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、

IFN的表达而被发现和命名。在哺乳动物中,到目前为止已经发现10种IRF和几种病毒来源的InF(v—IRD。它们的功能各不相同,作为多功能转录因子,分别在IFN的转录调控、病原体免疫反应、细胞因子的信号转导、细胞增殖调控、造血干细胞和淋巴细胞的发育、分化等方面起到非常重要的作用。

1998年,第一个鱼类IRF基因从牙鲆中克隆出来,但是仅从序列同源性和组织分布模式中难以确定它是IRF一1还是IRF一219]。目前,已发现的鱼类IRF包括IRF一1、2、3、6、7和8。这些分子的前115个氨基酸残基为DNA结合域(DNAbindingdomain),其中含有保守的4-6个色氨酸重复,在C一末端还含有IRF相关域(Interaction—associateddomain)和丝氨酸富含域(Serine—rich

domain

o在抗病毒过程中,IRF一3和

IRF一7起了非常重要的作用。在病毒感染的早期,组成型表达的IRF一3被磷酸化后进入核内,激活IFN—B少量表达;IFN—B与受体结合后,通过激活干扰素刺激基因因子一3(ISGF3)而诱导IRF一7表达;在感染的晚期,IRF一7被磷酸化后进入细胞核内,诱导IFN—d、IFN—B的大量表达,后者进而激活抗病毒基因表达【10l。2008年,Holland从PolyI:C刺激的虹鳟单核细胞系(RTS一11)中克隆出了鱼类的第一个IRF-3基因,发现了IRF一3在抗病毒过程中的重要作用【“】。Ordas等分别从大菱鲆肾组织和金头鲷脾组织中分离到2种IRF一1序列:IRF—la和IRF—lb,它们是来自两个不同的基因位点,而不是同一基因的不同拼接变异体【2】。体外研究表明,未受诱导物刺激的乌鳢头肾细胞表达IRF-1、IRF一2和IRF一7,经PolyI:C刺激后,它们的表达量都显著提高1121。大西洋鲑TO细胞经鲑鱼贫血病毒(ISAV)感染后,STATl快速合成,而IRF一7的转录上调时间较晚,提示ISAV病毒能够通过抑制IRF一7的转录而抑制IFN系统的抗病毒作用[131。

STAT5b以及STAT6。Leu等首先克隆出河豚JAKl基因,随后JAK2、JAK3和TYK2基因从河豚基因组中鉴定出来【17】。斑马鱼STATl和STAT3基因是最早被鉴定的鱼类STAT基因,其中斑马鱼STATl具有拯救人STATl基因缺陷细胞株的IFN信号传导的功能[181。从病毒感染的鲫鱼囊胚细胞系(cAB)中,鉴定出CaSTATl和CaJAKl基因,CaSTATl基因的表达受草鱼出血病毒(GCHV)、PolyI:C和IFN的诱导[191。Jia等发现STAT2与DNA的结合能调节多种干扰素诱导基因(ISG,为干扰素诱导蛋白的编码基因)的表达,在这个过程中鉴定出两种新的ISGs:Jun—D(JUND)和claudin一4(CLDN4),它们在I型IFN抗病毒反应中起关键作用[20】。对鱼类干扰素信号传导过程的研究还不是十分充分,但是已发现它与哺乳动物的过程非常类似。IFN—Ot/B的抗病毒作用主要通过2步信号传导途径来完成(图一1)。病毒感染的细胞识别dsRNA,通过TLR3激活转录因子IRF一3和NF—KB后转移到核中,结合到IFN—B启动子上。磷酸化的IRF一3首先与CBPp300结合成复合体,后者激活IFN—B基因的转录。IFN—B被分泌到胞外,并结合到干扰素刺激的细胞的IFN—Ot/B受体上。该配体一受体复合物激活

4鱼类IFN的作用机理

4.1干扰素受体

IFN—Ot/B受体由2个亚单位IFNAR-1和IFNAR-2构成,IFN一^y受体也由两个亚单位IFNGR一1和IFNGR一2构成。两类受体都是组成型表达,在配体

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生命科学仪器2009第7卷/12月刊

TYK2和JAKl激酶,使转录因子STATl和STAT2磷作用。随着对鱼类免疫系统研究的深入,当前已有多酸化。活化的STATs进入细胞核中,二聚化并且结种鱼类干扰素诱导蛋白被鉴定。

合IRF一9,激活ISG基因启动子上的干扰素刺激反应5.1Mx蛋白

元件。最后,ISG基因的转录被诱导,导致干扰素最先被发现的鱼类IFN系统中的分子是Mx。它刺激的细胞合成抗病毒蛋白…。最近发现I型IFN还具有典型的三联体ATP/GTP结合区,是一种具有动力能激活另外两种信号传导途径:磷脂酰肌醇一3激酶蛋白家族GTP酶活性的抗病毒蛋白,具有广谱抗病毒(P13K)途径和促分裂原激活蛋白激酶(MAPK)

效应。Mx蛋白主要由I型干扰素诱导合成,可以作为间接反映干扰素水平的参照指标。Staeheli等以小鼠

Mxl

cDNA为探针从河鲈基因组文库中分离到第一个

鱼类Mx基因,随后虹鳟、大西洋鲑、斜带石斑鱼、牙鲆[21讲】等鱼类的Mx基因都被成功克隆。在虹鳟和斜

带石斑鱼中发现了Mx的多种亚型。鱼类Mx蛋白与高等

脊椎动物类似,具有ISRE元件,可由I型IFN、PolyI:C和病毒诱导,在细胞质或核内表达。经polyI:C刺激后,大西洋鲑体内的Mx蛋白能够长时间保持高水平的表达量【25】。有研究发现,在用PolyI:C和大西洋鲑呼肠弧病毒(CSV)感染的RTSll和RTG一2细胞系中,Mx蛋白的表达量在感染后的24h达到峰值,以

后RTSl1中Mx蛋白的表达量降至对照水平,而在

(BorreRobeRsen,2006)

RTG一2中却没有,表明Mx蛋白在巨噬细胞和成纤维图一1.上图展示了在病毒感染过程中。人类细胞第一次产生的I型干扰素(以IFN—B为例)在抗病毒过程中起作用的2细胞中被调节的模式不一样【26】。近几年,对鱼类Mx步信号传导途径。左图是病毒或dsRNA诱导的干扰素的表达蛋白的研究又有新的进展。在鲶科鱼类中,polyhC诱过程;右图是干扰素诱导蛋白的表达过程。

导Mx的过表达能抑制nodavirus病毒的外壳蛋白合成和RNA依赖的RNA聚合酶活性,从而在抵抗nodavirus途径。

过程中起到重要的作用【27】。

参与IFN一1信号传递的受体主要有:IFNGR、5.2PKR

JAKl、JAK2及STATl。有活性的IFN一吖形成同源PKR是一类由病毒dsRNA激活的蛋白激酶,通二聚体,结合到两个IFNGRl亚基上,形成对称性传过磷酸化真核起始因子一2(eIF2),抑制病毒和细胞蛋递复合体。受体亚基在细胞内的结构与胞内非活性白的合成。从鲫鱼中克隆的PKR基因与哺乳类PKR基JAk紧密相连,使JAKl和JAI(2再在自主磷酸化和转因高度同源,其c一端具有PKR家族保守的功能结构移磷酸化作用下依次活化并与受体结合。所形成的复域,N一端是两个Z—DNA结合域(Z仪1和Z俚2),表合体对IFNGRl近C一末端含酪氨酸的一段基序磷酸达的多肽与哺乳类PKR的dsRNA域一样,并在体外能化,使其成为STATl的锚定位点。位于STATlC一末有效结合人工dsRNA(polyI:C)【矧。朱蓉博士等从灭端的两个酪氨酸残基被与受体相连的激酶磷酸化后从活病毒诱导的牙鲆囊胚细胞SMARTeDNA文库中筛选受体上脱离,形成二个同源二聚体转移到核内,结到牙鲆PKR基因。研究结果提示,它具有与哺乳动物合到IFN一1诱导基因的特异GAS序列上,激活基因PKR相似的抗病毒途径【矧。

的表达【51。

5.3lSGl5

5鱼类IFN诱导蛋白

ISGl5是IFN诱导的具有细胞因子类特征的抗病毒蛋白。通过比较基因组学分析,可以发现金鱼干扰素自身无杀灭或中和病毒的作用,但能够ISGl5(gfISG)的启动子区含有ISRE元件,并且诱导几百种蛋白质的表达,它们具有抗病毒、抑制细gftSGl5是哺乳动物ISGl5的直系同源物。在经病毒胞增殖、免疫调节、抗原加工与呈递、信号传导等功性出血败血症病毒(VHSV)感染后所建立的虹鳟白能。通过这些蛋白质的介导,干扰素实现了抗病毒的

细胞差减cDNA文库中出现频率最高的是ISGl5的同

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源物,该基因编码的蛋白是一种泛肽类蛋白[30】。从鲈鱼和草鱼中已克隆出人ISG54、ISG56、ISG58和ISG60的同源物[51。另外,张义兵等用紫外线灭活的草鱼出血病毒(GCHV)感染的鲫鱼囊胚细胞(CAB)建立差减eDNA文库,从中分离到两种新型具有抗病毒功能的ISGs:Gigl和Gi92。Gigl是一种迟发型干扰素刺激基因,而Gi92则是一个即发基因,可直接激活蛋白酶。免疫沉淀试验证明,鱼类ISGl5可与病毒蛋白结合在一起而参与干扰素诱导的抗病毒反应f3¨。

5.4其它相关基因

扰素的技术问题等等。鱼类干扰素系统的进一步研究成果将为鱼类抗病毒药物的开发、DNA疫苗生产和转基因抗病育种等奠定科学的基础。

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NO合成酶(NOS)是由IFN一1诱导的一类能氧化L一精氨酸产生一氧化氮和胍氨酸的酶。它通过NO激活巨噬细胞而发挥免疫作用。实验发现鲦鱼NOS与人NOS的序列一致性高达57%cs21。受鲑鱼菌

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肾组织均表达NOSt331。在鱼类中,已经确认巨噬细胞释放的细胞因子可以调节NOS的活性,还证明鱼类NOS激活机制与哺乳动物类似。

目前已经克隆出虹鳟GBP基因,并认为在IFN介导的反应中,虹鳟GBP具有抗病毒活性及巨噬细胞活化功能【34】。在高等脊椎动物中,OAS是一种非常重要的IFN诱导蛋白。OAS被病毒dsRNA激活后,将ATP转化为2’一5’环状寡聚腺苷酸,后者激活核酸酶L(RNaseL),降解病毒和细胞mRNA。遗憾的是,鱼类OAS基因至今还没有被克隆出来。

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6结语

我国是世界第一水产养殖大国。近年来随养殖规模的扩大,病毒性病害也在海水鱼类中蔓延。鱼类干扰素在同种细胞中,具有广谱抗病毒活性,对鱼类和非鱼类病毒、RNA和DNA病毒都有抑制作用,且不需要任何抗体反应或免疫成分参与。因此干扰素系统作为一种高效的非特异性免疫因子,在鱼体的抗感染免疫中发挥着重要的作用。目前已经在鱼类IFN系统相关分子的克隆与鉴定、信号传导以及功能研究等方面取得了重要进展。这些研究不仅证明了鱼类IFN系统的存在,而且发现它与哺乳类相似。由于免疫系统基因受到细胞和机体的严格调控,一般只在病原体刺激之后的特定时间段表达,因此给鱼类干扰素诱导蛋白的研究带来困难。随着研究的进行,给我们引出了更多的未知,如更多干扰诱导蛋白的鉴定、抗病毒调控机制的阐明、利用基因工程技术制备外源性鱼类干

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生命科学仪器2009第7卷门2月刊

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pathwayanalysisofCarassiusauratusCaSTATlidentifiedfrom【301

O’FarrellC,VaghefiN,CantonnetM,ButeauB,BoudinotP,

theculeturedcellsinresponse

to

virus

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Benin

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Rainbow

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TroutLeukocytesRevealsa

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EarlyResponse

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MediatorsofIFNResponses叨.Ournalofinterferon&Cytokine

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trout

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offishrhab

challengewiththeGram-positivepathogenRenibaeterium

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aninterferon一1-induciblegnanylate-bindingproteinfrom

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parr,Salmo¥alar,

rainbowtrout(Oncorhynchusmykiss)【J】.DevCompImmunol,

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AdvancesinInterferon

system

offish

Xiang-yanYin,Guo-binHu,Jian-yeZhang,Qiu-ming

Liu

(OceanUniversity

ofChina,CollegeofMarineLife

Science,Qingdao266003)

Abstract:Interferonsystemis

an

importantcomponentofnon-specificimmune.As

keyfactorin

theinnateimmunesystem,interferonplays

veryimportant

roleinresistanceto

virusinfectioninfish.In

recent

years,thefishinterferonsystemhasbeenstudiedinstensively.Here

we

reported

the

researchadvancesintypeIandIIinterferongenesandtheirreceptors,theJAK-STATsignaltransductionpathway,theinterferonregulatoryfactor

familyandsomeinterferon-inducibleproteinsinfish.

Key

words:fishinterferon;interferonregulatoryfactor;,interferonreceptor;JAK-STATsignaltransductionpathway;interferon-inducibleprotein

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