多价细菌疫苗舌下滴入预防儿童反复呼吸道感染的双盲随机对照研究

兰菌净

中华儿科杂志2004年6月第42卷第6期 ChinJPediatr,June2004,Vol42,No.6 463

临床经验交流

多价细菌疫苗舌下滴入预防儿童反复呼吸道感染的双盲随机对照研究

陈爱欢 陈荣昌 张纯青 陈德晖 黄穗 林育能 湛洁谊 钟南山

多价细菌疫苗舌下滴入能明显减少反复呼吸道感染(RRI)儿童的呼吸道感染次数,并可提高局部分泌型IgA(sIgA)水平[1,2]。2001年6月~2002年6月,我院采用随机、双盲、安慰剂对照方法,观察RRI儿童舌下滴入多价细菌疫苗的临床疗效、血清IgA及唾液sIgA水平变化及可能出现的不良反应,现报告如下。

对象和方法

1 对象:入选标准:2~12岁符合RRI诊断标准的儿童

[3]

床疗效指标比较采用非参数检验(Mann WhitneyUtest)。采用 2检验比较两组间不良反应发生率及病例脱落率。 结果

两组入选例数均为43例,疫苗组男27例,女16例,平均年龄(5 4 2 4)岁,安慰剂组男24例,女19例,平均年龄(5 6 2 5)岁。两组均有6例患儿脱落,脱落率均为14%,其中疫苗组及安慰剂组分别有3例及2例患儿因用药依从性差被剔除,其余病例脱落原因均为失访。

入选前6个月呼吸道感染次数疫苗组为(5 1 1 5)次,安慰剂组为(4 5 1 7)次,两组间比较差异无显著性(Z=1 214,P=0 225)。与安慰剂组比较,疫苗组患儿治疗后呼吸道感染次数、发热天数、抗菌素使用天数均显著减少,但咽痛天数及咳嗽天数在两组间比较差异无显著性(表1)。

治疗前两组患儿唾液sIgA及血清IgA比较差异无显著性。疫苗组治疗后第1、2、3个月唾液sIgA及治疗后2个月血清IgA与治疗前比较均显著升高,而安慰剂组治疗前后比较差异均无显著性(表2)。

7例出现临床不良事件,疫苗组4例(11%),其中腹痛伴呕吐2例,腹胀及便秘1例,食欲下降1例,安慰剂组3例(8%),其中呕吐2例,皮疹1例。不良反应程度较轻,均不需特殊处理。两组患儿不良事件发生率无显著差异( 2=0 158,P=0 691)。疫苗组治疗后血BUN、ALT、外周血WBC计数及中性粒细胞比例(N%)与治疗前比较差异均无显著性,而安慰剂组治疗后WBC计数及N%与治疗前比较显著下降,但数值在正常值范围内(表3)。

讨论

对于儿童RRI的治疗,目前主要依赖抗菌药物,抗菌药物对于急性感染期是有效的,但不能有效预防感染的复发,

。排除标准:(1)对本品成分过敏者;(2)正患急性发热

性疾病者;(3)试验前3个月内接受过输血、皮质激素或免疫调节剂治疗者;(4)原发性免疫缺陷者。

2.方法:(1)实验设计及用药方案:本研究为随机、双盲、安慰剂对照试验。收集本院儿科门诊符合入选标准的儿86例,随机分为2组(每组43例),分别给予舌下滴入多价细菌疫苗(肺炎链球菌、卡他莫拉菌、A组化脓性链球菌、肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌抗原混悬液)和安慰剂(无菌蒸溜水,意大利贝斯迪大药厂)治疗,早餐前和临睡前各7滴,治疗4周,间歇2周,再治疗2周。随访观察时间为6个月,观察期间不使用其他免疫调节剂及血制品。(2)观察指标:试验期间患儿填写每日登记表,记录可能出现的呼吸道感染症状,需使用抗菌素名称、剂量、疗程以及可能出现的副作用。前2个月每2周复诊1次,后4个月每4周复诊1次。治疗前及治疗后8周取空腹静脉血进行血常规、肝功能、肾功能及血清IgA检测。治疗前、治疗后第4、8、12及24周留取唾液标本进行sIgA测定。血清IgA及唾液sIgA均采用单向免疫扩散法检测(单向免疫扩散法,德国DadeBehring公司)。(3)统计学处理:采用SPSS10 0统计软件包进行统计学处理。实验室检验数据采用配对t检验比较治疗前后差异,采用组间t检验比较两组间基础值的差异。临

表1

组别疫苗组 安慰剂组两组比较Z值 P值

例数3737

3 0810 002

***

两组患儿6个月随访观察期内各临床指标的比较[M(范围)]

发热天数3(0~11)5(0~14)

2 1360 033

*

呼吸道感染次数

3(1~5)4(1~10)

抗菌素使用天数

8(0~18)12 5(2~28)2 9870 003

**

咳嗽天数22(0~50)22(1~94)0 1520 879

0 5450 586

咽痛天数2(0~15)1(0~17)

注:两组间比较*P<0 05,*

P<0 01

()

兰菌净

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表2

组别

例数

治疗前0 049(0 020~0 220)0 052(0 020~0 140)

中华儿科杂志2004年6月第42卷第6期 ChinJPediatr,June2004,Vol42,No.6

两组患儿治疗前后唾液sIgA和血清IgA的变化[M(范围)]

唾液sIgA(g/L)

血清IgA(g/L)治疗前2 14

(0 87~10 09)2 63(0 72~8 39)

治疗后

t值

4 19

(1 09~

3 30*

27 94) 3 73(1 45~8 01)

0 26

治疗后1个月t值治疗后2个月t值治疗后3个月t值治疗后6个月t值0 062

(0 030~0 420)0 054(0 040~0 120)

2 58

*

疫苗组 37

0 062(0 020~0 390)0 049(0 030~0 160)

2 19

*

0 064(0 03~0 32)0 045(0 02~0 24)

2 20

*

0 045

(0 030~0 120)0 043(0 030~0 120)

0 57

安慰剂组

*

371 561 110 201 27

P<0 05

表3

组别疫苗组

例数37

血BUN(mmol/L)治疗前4 35

0 834 16 0 990 89

*

两组患儿治疗前后肝、肾功能及外周血象的变化( x s)

血ALT(U/L)

t值0 371 59

治疗前17 41

13 7014 00 6 211 38

治疗后15 56 7 1617 67 9 971 05

t值1 241 97

血WBC(!109/L)

治疗前治疗后t值8 21 2 568 92 2 691 16

7 35 1 557 39 2 460 84

2 022 63*

N(%)

治疗前48 61

12 0754 22 11 822 02*

治疗后45 38

10 0947 66 11 660 91

t值1 27 2 94*

治疗后4 42

0 874 61 1 610 63

安慰剂组37两组比较t值

*

注:*P<0 05,*

P<0 01

且反复使用抗菌药物是导致细菌耐药的重要原因之一。使用免疫调节剂调节机体免疫功能,从而有效地降低RRI的感染率及抗菌药物的使用,是目前防治RRI工作中值得关注的问题。多价细菌疫苗为6种常见呼吸道感染病原菌抗原提取物混悬液,国外研究显示,多价细菌疫苗能有效减少RRI儿童呼吸道感染次数[1,2]。本研究亦显示,舌下滴入多价细菌疫苗能使RRI儿童呼吸道感染次数、发热天数及抗生素使用天数明显减少,与上述研究结果相符。但患儿使用多价细菌疫苗后咳嗽及咽痛天数与安慰剂组比较差异无显著性,可能与研究例数较少及数据变异度较大有关。

有关多价细菌疫苗有效防治儿童RRI的确切机理尚未明确。sIgA是呼吸道的第一道免疫屏障,能抑制细菌在气道上皮的粘附及定植,刺激自然杀伤细胞的活性,通过调节粘液层粘弹性增强呼吸道局部物理屏障作用,从而特异性及非特异性地防御呼吸道细菌及病毒侵袭[4,5],sIgA暂时性生理性缺乏是儿童易患RRI的重要原因之一。国外研究显示,多价细菌疫苗可以提高唾液sIgA水平[1,2]。本研究结果亦显示,RRI儿童使用多价细菌疫苗后1~3个月唾液sIgA水平明显升高。多价细菌疫苗有效提高呼吸道局部sIgA水平可能是其有效防治儿童RRI的重要机制之一。值得注意的是,患儿用药后6个月唾液sIgA回复到用药前水平,是否应该在3~4个月后重复使用1个疗程以巩固和提高疗效,值得进一步探讨。

关于多价细菌疫苗对血清IgA水平的影响目前尚无统一结论。Sorge等[2]研究结果显示,RRI儿童及成人舌下滴入多价细菌疫苗后血IgA水平无明显变化。但国内曹照龙

等[6]研究显示,成人RRI患者舌下滴入多价细菌疫苗后血清IgA水平明显升高。本研究结果亦显示,多价细菌疫苗能明显提高RRI儿童血清IgA水平。有关多价细菌疫苗对血清IgA水平影响的结论尚有待较大样本和采用统一标化检测方法的研究来论证。

Sorge等[2]观察了RRI儿童使用多价细菌疫苗的安全性,结果显示,该药安全性良好,无一例患儿出现需医疗措施干预的临床不良反应。本研究结果亦显示,RRI儿童使用多价细菌疫苗安全性良好,其不良反应发生率与安慰剂组比较差异无显著性。

参

考

文

献

1RossiA,PietrograndeMC,DellepianeRM,etal.SalivaryIgA

deficiencyandrecurrentrespiratoryinfections(RRI):treatmentwithpolyvalentbacteriallysateversusplacebo.RivInfPed,1994,9:29 34.2SorgeG,PolizziA,GrecoF,etal.Studioclinicocontrollatosull efficaciadellaprevenzionemediantetrattamentoconvaccinopolimicrobiconelleinfezionidelleviersepiratorie.IImedicoPediatra,1994,3(4):19 23.

3胡仪吉,执笔.反复呼吸道感染的诊断标准.中华儿科杂志,1988,26:41.

4Svanborg EdenC,SvennerholmAM.SecretoryimmunoglobulinAandGantibodiespreventadhesionofEscherichiacolitohumanurinarytractepithelialcells.InfectImmunol,1978,22:790 797.

5RossiME,MarranciS,DeMarcoA,etal.Reducednaturalkillerfunctioninchildrenwithrecurrentrespiratorytractinfections.PrdiatrMedChir,1993,15:1 4.

6曹照龙,何权瀛,林江涛,等.LantigenB(兰菌净)对于反复发生呼吸道感染患者血清和唾液sIgA水平影响的临床研究.中国临床药理学杂志,2001,17:329 332.

(收稿日期:2003 09 22)

(本文编辑:付晓霞)