高迁移率族蛋白B1在心肌缺血再灌注损伤中的研究进展

高迁移率族蛋白Ｂ１在心肌缺血再灌注损伤中的研究进展

丁华胜

杨

俊

（三峡大学第一临床医学院宜昌市中心人民医院心内科，湖北宜昌４４３００３）

［关键词）心肌再灌注损伤；ＨＭＧＢｌ；炎症反应；心肌再生（中图分类号】

Ｒ５４２．２

［文献标识码】

Ａ

（文章编号］１００５－９２０２（２０１０）２２－３４０８－０２

高迁移率族蛋白（ＨＭＧ），因在聚丙烯酰胺凝胶电泳（ＰＡＧＥ）中具有高迁移能力而得名，是一类广泛分布于高等真核生物细胞核内的非组ＤＮＡ结合蛋白，是维持核小体稳调控、基因复制、重组、转录等过程中不町缺乏的调控蛋白。其家族成员之一的ＨＭＧＢＩ可在细胞坏死或损伤后，释放到细胞外或血清中产生广泛细胞生物学效应，在许多炎症性疾病的发病机制中发挥莺要作用。近年发现，ＨＭＧＢＩ在心肌缺血再灌注损伤的作用机制中具有重要作用。

ＨＭＧＢ一１的结构特征及分布

ＨＭＧＢＩ是真核细胞大量存在的一种染色体结合蛋白，其

基因定位于人染色体１３ｑ１２带，含５个外显子，是一个高度保守的序列。ＨＭＧＢｌ分子量约为２５ｋＤ，由２１９个氨基酸残基组的同源性高达９９％。其分子含与ＤＮＡ结合的结构域Ａ盒（ａａｌ～７９）和Ｂ盒（ａａ８９—１６３）及１个高度重复并富含酸性氨因子产生的部分，其活性区位于前２０个氨基酸残基上¨ｊ，重组的Ｂ盒蛋白能够模拟全长分子，刺激单核／巨噬细胞和中性粒ＨＭＧＢＩ的生物学功能

细胞核内ＨＭＧＢＩ的生理作用

细胞核中ＨＭＧＢｌ的主

ＨＭＧＢＩ的胞外生物学效应

然科学基金（２００８ＣＤ２０４４）

的研究。介导炎症反应核内的ＨＭＧＢＩ可通过炎症细胞的主

ＨＭＧＢＩ参与适应性免疫应答①ＨＭＧＢＩ及其功能域

ＩＩ类分子等，并促使其分泌ｌＬ．１２、

ＨＭＧＢＩ参与组织的修复ＨＭＧＢＩ作为组织损伤的主

ＨＭＧＢｌ信号转导途径

迄今为止，ＨＭＧＢＩ的信号转导受体主要有：①晚期糖基终

乞２．１

动分泌和坏死细胞的被动释放转移至胞外。ＨｂｌＧＢＩ释放至胞外后，可视为“损伤坏死的标志物或损伤相关的病原分子”而被免疫系统识别。胞外的ＨＭＧＢＩ在炎症免疫应答中，扮演着“双重”的角色¨’：一方面，坏死细胞被动释放ＨＭＧＢＩ，启动早期炎症应答，及时清除异物对损伤组织或器官起到修复作用；另一方面，单核巨噬细胞主动分泌ＨＭＧＢＩ，作为促炎细胞因子样物质，启动晚期炎症应答，在趋化因子的作用下，使更多的炎症细胞浸润到受损的组织，使病理损伤进一步加重，ＲＡＧＥ的

１

广泛分布也使得ＨＭＧＢＩ参与多种疾病的致病。研究显示，胞外的ＨＭＧＢＩ参与了脓毒血症的发生，肿瘤转移和浸润，急慢性的炎症，如肺炎，滑膜炎，关节炎甚至冠状动脉粥样硬化和血管的再狭窄等ＨＪ。

２．２．２

成，在进化过程中其序列高度保守，在所有哺乳动物中，ＨＭＧＢｌ基酸的ｃ末端（ａａｌ８６—２１５）。其中Ｂ盒是ＨＭＧＢＩ诱导细胞细胞分泌ＴＮＦ—ｎ等致炎细胞因子。而重组Ａ盒蛋白则能拮抗全长分子和重组Ｂ框蛋白的致炎症作用。ＨＭＧＢＩ广泛分布于淋巴组织、脑、肝、肺、心、脾、肾等组织中，除肝、脑组织中主要存在于细胞质外，在大多数组织中ＨＭＧＢｌ存在于细胞核。

Ｂ盒可上调入单核细胞来源的树突细胞（Ｄｃ）表达ＣＤ８３、

ＣＤ５４、ＣＤＳ０、ＣＤ４０及ＭＨＣＩＬ－６、ＩＬ一１、ＩＬ－８、ＴＮＦ—Ｇｔ及ＲＡＮＴＥＳ等促炎细胞因子。ＨＭＧＢＩ通过促使ＤＣ从ＣＣＬ５敏感（未成熟表型）转变为对ＣＣＩ＿２１敏感（成熟表型）有利于ＤＣ迁移至次级淋巴结口３。因此。ＨＭＧＢＩ是ＤＣ发挥功能所必需的蕈要因子。②成熟的ＤＣ通过分泌ＨＭＧＢｌ而促进ＣＩＭ＋Ｔ细胞增殖、生存和分化为Ｔｈｌ细胞。此外，ＨＭＧＢＩ可参与自身反应性Ｂ细胞活化旧Ｊ。

２．２．３

要信号，可通过刺激干细胞的迁移、增殖、分化，参与组织的修

２２．１

复和致病。干细胞是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官的功能，可通过增殖参与组织的修复过程。Ｐａｌｕｍｂｏ等¨ｏ证实，ＨＭＧＢｌ的干细胞趋化吸附作用具有普遍性，可诱导Ｍｅｓｏａｎｇｉｏｂｌａｓｔｓ（一种血管相关性造血干细胞）进入营养不良性肌肉参与组织再生且对ｍｅｓｏａｎｇｉｏｂｌａｓｔｓ细胞穿透内皮细胞单层的趋化作用显著强于ＶＥＧＦ。Ｄｅｇｒｙ￥ｅ等¨１通过对大鼠胸主动脉平滑肌的研究发现，ＨＭＧＢＩ加入培养基可诱导平滑肌细胞迁移可促进伤口愈合。研究还发现，损伤的内皮细胞和（或）炎性细胞释放的ＨＭＧＢｌ引发平滑肌细胞迁移和增殖。在动脉粥样硬化（ＡＳ）早期，巨噬细胞侵入血管内膜，晚期可见坏死细胞积聚，二者均可释放ＨＭＧＢＩ，促进平滑肌细胞侵入内膜。因此，

要作用是与Ｉ）ＮＡ结合。通过与多种转录因子、复制蛋白、ＲＡＧＩ重组酶和甾体受体作用。参与ＤＮＡ的重组、修复、基因转录调控、细胞复制及分化成熟等生命活动。ＨＭＧＢＩ基因剔除大鼠出生后不久即死去，说明ＨＭＧＢｌ对动物生存不可缺凡。在细胞有丝分裂期和细胞间期，ＨＭＧＢＩ与ＤＮＡ的结合都是非特异性的，它在核结合态与胞质溶解态之间转变迅速。ＨＭＧＢｌ的这一特性在其致炎作用中有着十分重要的意义∞】。

２．２

基金项目：湖北省教育厅自然科学基金（１３２００８１３０３）；湖北省科技厅自

通讯作者：杨俊（１９６２?），男，教授，硕士生导师，主要从事心血管系统

第一作者：丁华胜（１９８０一），男，硕士，主要从事心血管系统研究。

ＨＭＧＢＩ是机械损伤和（或）炎症引发的血管重构的强力刺激因子，在ＡＳ和再狭窄的血管重构中发挥作用。

３

工堡壁笠直迁趁空篮蛋自曼！查：盘皿缝查要蕉注塑馋生笪班塞连屋筮１２翅产物受体ＲＡＧＥ（ＲＡＧＥ）一。。ＲＡＧＥ为跨膜蛋白，属免疫球蛋白超家族成员，广泛表达于多种细胞表面，能和多种配体结合¨…，例如晚期糖摹终末化产物（ＡＧＥｓ）、Ｓ１００／钙颗粒素、１３淀粉样肽类和１３折叠片状纤维。但与ＨＩＶＩＧＢＩ的亲和力远远高于其他配体。结构功能分析显示，ＨＭＧＢＩ序列的第１５０～１８３个氨基酸残基与ＲＡＧＥ结合有关。与ＨＭＣＢ！结合后，ＲＡＧＥ介导包括ＮＦ?ＫＢ，ＪＡＫ／ＳＴＡＴ和Ｉ～ＩＡＰＫ家族在内的多条细胞内信号通路，诱导趋化因子和细胞因子产生，并参与免疫细胞成熟、迁移和表面受体表达。②Ｔｏｌｌ样受体２和Ｔｏｌｌ样受体４。Ｈ１ＶＩＣＢｌ与ＴＬＲｓ受体结合后通过活化ＩＶｌｙＤ８８、ＴＩＲＡＰ、ＩＲＡＫ－１、

ＩＲＡＫ－２和ＩＲＡＫ－４。最终导致ＮＦ．ＫＢ的活化，引起一系列的炎症反应。巨噬细胞上的ＨＮ（；ＢＩ即通过与ｒＩ＇ＬＲ２和ＴＩ。Ｒ４结合而最终导致ＮＦ—ＫＢ的活化。但中性粒细胞似乎不通过此途径，采用１ｒＩ．Ｒ２敲除鼠和Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ型不表达ＴＬＲ４受体的鼠，却同样发现有ＮＦ—ＫＢ的活化¨“。

４

ＨＭＧＢＩ与心肌缺血再灌注损伤

近年来的研究表明ＨＩ～ＩＧＢＩ不仅作为炎症因子参与了心肌

的缺血再灌注损伤过程，而且可作为组织损伤信号参与了心肌细胞的再生。

４．１

ＨＭＧＢＩ在心肌缺血再灌注损伤中介导炎症反应的作用

局部和全身的炎症反应为心肌缺血再灌注损伤的特征。ＨＭＧＢ！作为早期炎症介质，参与了心肌缺血再灌注损伤。体内外试验均证明心肌在缺血缺氧３０ｒａｉｎ后ＨＭＧＢＩ的表达即升高。用重组Ｈ～ＩＧＢＩＡ盒预处理能使症状减轻，其发挥作用可能是通过ＭＡＰＫ?ｌ、Ｉ－ｊｕｎ激酶，细胞外信号调节激酶１／２和ＮＦ—ＫＢ的活化来介导的。Ｈｕ【ｌ引等在动物缺血再灌注损伤模型中给予ＨＭＧＢｌ预处理，发现ＨＭＧＢＩ预处理町以保护心肌的ＩＲＩ损伤，降低心梗的面积、ＬＤＨ、ＣＫ、ＴＮＦ－ｄ和ＩＩ，一６的水平，其町能的机制是ＨｌＶｌＧＢｌ预处理诱导了ＨＩＶＩＧＢＩ的耐受，从而发挥了对心肌ＩＲ损伤的保护作用。另作ＲＡＧＥ…ｏ小鼠，同样采取重组ＨＩＶＩＧＢＩＡ盒预处理，发现与野生型小鼠相比并没有使心梗面积减少，心肌损伤减轻。由此推测ＨｋｌＣＢＩ町能是通过与ＲＡＧＥ结合，导致胞内外信号转导通路的激活，促进致炎细胞因子的释放来介导心肌ＩＲ损伤的¨“。

４．２

ＨＩＶＩＧＢＩ参与心肌缺血再灌注损伤的缺血心肌再生作用

心肌缺血再灌注损伤会导致大量细胞凋亡或死亡，ＨＩ～ＩＧＢｌ可通过参与缺血心肌的再牛从而使心肌修复。Ｆｅｄｅｒｉｃ等¨４’证实，在缺血心肌研究中注射纯化ＨＭＧＢＩ可显著改善左心室功能，使缺ｍ区新生细胞数量较多。这些新牛细胞，体积明显小于发育成熟的心肌细胞，细胞器较少，且横纹肌辅肌动蛋白ａ、心肌细胞增强因子和Ｋｉ６７等心肌标志蛋白呈阳性表达。研究证实，ＨＩＶＩＧＢＩ刺激心脏内源性造血十细胞Ｃ—Ｋｉｔ＋细胞的增殖、分化，参与缺血心肌的再生。此外，Ｆｅｄｅｒｉｃａ等¨纠还发现源于缺血损伤心肌释放的ＨＭ（；ＢＩ在诱导干细胞增殖过程中发挥不可或缺的作用，这些十细胞增殖参与ｒ心肌组织的修复。

５结语

目前对ＨＩＶＩＧＢｉ在心肌缺血再灌注损伤中作用的研究尚处

在起步阶段，深入了解其在心肌缺血再灌注损伤中的变化规律、病理生理作用及其调控机制。将有助于从新的角度认识发病机制，为探索心肌缺血再灌注损伤的防治方法提供新思路。６参考文献

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（编辑李相军／张慧）