药物中间体

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第一章 绪 论

知识点与学时分配

介绍医药中间体的范畴、医药中间体的合成中所涉及的化学反应、医药中间体的国内外的发展概况、医药中间体工业的发展趋势。（了解，核心）（1学时）

讲授提示及方法

重点：医药中间体的合成中所涉及的化学反应。

难点：医药中间体的范畴。

讲授提示与方法：回顾有机化学和药物化学等课程中已学过的相关知识；重点介绍医药中间体的合成中所涉及的化学反应和医药中间体工业的发展趋势，使学生初步了解本课程的特点及学习方法。

授课内容：

1.1 医药中间体的范畴

一、医药中间体：专门用来生产药品的关键原料。非药品，相对来说要求比药品低，生产厂不需要药品GMP认证。

如：半合成青霉素的重要中间体6-氨基青霉烷酸（6-APA），但不包括用于药物生产的基本化工原料，如：乙醇、乙酸。

HHR HN2SHN 6-APA

化工产品：不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。

药品：比一般的化工厂要求要严格，药厂需要GMP认证

二、药物中间体的分类：

1、用途（药物类型）

2、结构（化学结构）

1.2 药物中间体合成所涉及的化学反应

1、亲电取代反应 芳烃烷基化、硝化、磺化等

2、亲核取代反应 氯被其他亲核试剂置换等

3、缩合反应 羟醛缩合、酯缩合等

4、环合反应 2+3、2+4偶极加成等

5、重排反应 Claisen 重排等

6、扩环反应

7、麦克尔加成反应

1.3 医药中间体的国内外的发展概况

医药中间体属精细化工产品，生产医药中间体目前已成为国际化工界一大新兴产 1

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业。由于出口医药中间体不像出口药品那样会受到进口国的种种限制，以及世界医药中间体生产向发展中国家转移，目前中国医药生产所需的化工原料和中间体基本能够配套，只有少部分需要进口。而且由于中国资源丰富，原料价格较低，有许多医药中间体还实现了大量出口。药品生产需要大量特殊化学品。这些化学品原来大多由医药行业自行生产，但随着社会分工深入与生产技术进步，医药行业已将一些医药中间体转移至由化工企业生产。精细化学品特别是医药中间体生产商有望迎来好年景。

1.4 医药中间体工业的发展趋势

医药产品是精细化工产品的重要组成部分，随着国力的增强，人民生活水平明显提升，对药品的品质和品种要求越来越高，而医药中间体业发展缓慢则限制了医药制造业的发展。因此，促进医药产业的发展必须重视医药中间体的发展。

目前中国医药中间体行业有六大特点：

(1)企业大多为私营企业，经营灵活，投资规模不大，基本在数百万到一二千万元之间；

(2)企业地域分布比较集中，主要以浙江台州和江苏金坛为中心；

(3)随着国家对环保日益重视，企业建设环保处理设施的压力正在加大；

(4)产品更新速度快，一般入市3～5 年后利润率便大幅度下降，迫使企业必须不断开发新产品或改进工艺，才能获得较高的利润；

(5) 由于医药中间体生产利润高于一般化工产品，生产过程又基本相同，有越来越多的小型化工企业加入到生产医药中间体的行列，导致业内无序竞争日益激烈；

(6)与原料药相比，生产中间体利润率偏低，而原料药与医药中间体生产过程又相似，因此部分企业不仅生产中间体，还利用自身优势开始生产原料药。

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第二章 杂环类医药中间体

重点：哌嗪及其衍生物、吡啶及其衍生物、吡嗪系列、吗啉、咪唑

难点：哌嗪合成法、吡啶合成法。

讲授提示与方法：做到概念清晰、准确，力求使一些难懂的内容通过实例的讲解使学生理解和接受。

计划学时：7学时

授课内容：

杂环化合物是最常用的医药中间体，由于含N、S、O甚至P元素的杂环化合物所具有的独特生化特性使其特别适用于修饰和改变具有生化活性的前体化合物，以提高其各项性能。

例如：喹诺酮类、头孢菌素和抗溃疡药中绝大部分都是杂环化合物

O

COOH

O HHS NH 环丙沙星 头孢噻肟钠

HH NN

西咪替丁 H

2.1 哌嗪及其衍生物

哌嗪及其衍生物是一类极其重要的医药中间体，如哌嗪是生产氟哌酸、吡哌酸、利福平等哇喏酮类药物的关键中间体，90年代以来每年我国对无水哌嗪的需求量在3000t左右，基本上依赖进口；

2.1.1 哌嗪(Piperazine)，PIP

别名：六氢吡嗪，对二氮己环

1. 性质

臭味，有咸味。在空气中吸收水分和二氧化碳。易溶于水和甘油，微溶于乙醇(1g哌嗪可溶于2mL乙醇中)，不溶于乙醚．10％水溶液pH值，10.8～11.8．可由二氧乙烷与氨的酒精溶液作用而成。哌嗪具有典型的仲胺反应。工业上常用六水哌嗪。

哌嗪有腐蚀性，能引起烧伤，大量使用时应穿适当的防护服。

2. 合成路线

由于哌嗪是一大宗的医药中间体，国内外对其研究广泛而深入已有报道的工艺路线很多，现整理介绍如下。

（1）、以乙醇胺(MEA)为原料制备哌嗪

a. 乙醇胺环化

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乙醇胺工艺是以环氧乙烷与氨反应生成的乙醇胺为原料：

常用催化剂为金属镍、铜、铬、铂、铬、钛、钴等的氧化物，副反应是脱氨反应。 副反应：

反应压力10~18MPa，

反应温度控在180~240℃，

乙醇胺转化率75％，哌嗪收率58％．反应所得混合产物经精馏装置分离即得到哌嗪。特点：高选择性的催化剂选择，产品的分离难度大，所以国内外还没有采用此工艺生产无水哌嗪。

b. 乙醇胺盐酸盐环化

首先将环氧乙烷和过量氨反应得到乙醇胺，然后用盐酸中和并酸化至pH值2－3，得乙醇胺盐酸盐。

生产中也可由氯乙醇为原料，以氨水加压或常压氨化得乙醇胺盐酸盐。所得乙醇胺盐酸盐经浓缩后，以石蜡油作溶剂进行环合反应得到的反应混合物经蒸馏、加碱中和、冷却后析出六水哌嗪结晶，过滤的六水哌嗪，进一步精制得无水哌嗪，反应式如下：

此工艺是我国长期采用的哌嗪合成工艺，因其严重的污染成本和产品的质量太差而应彻底淘汰。

(2)、以环氧乙烷和乙二胺为原料合成哌嗪

由环氧乙烷与乙二胺在溶剂中反应，经催化脱水缩合成六水哌嗪，再得哌嗪，反应式如下；

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该工艺是美国ICA公司采用的生产方法，其优点在于原料和催化剂价廉易得，反应条件较温和，副反应少，以乙二胺计无水哌嗪的收率高达82％，面且每步反应的产物都可以作为成品出售。

(3)、以二乙烯三胺为原料合成哌嗪

二乙烯三胺与氨气反应，在催化剂作用下合成哌嗪，反应式如下：

此法根据所用催化剂的不同，反应条件、反应速率及哌嗪收率也有不同．例如，前苏联专利以Ni－H为催化剂，反应温度180℃，反应压力4.5MPa，哌哮收率为85.2％。诙条工艺路线主要由有原料来源的国家如前苏联与东欧采用。

(4)、以乙二醇和乙二胺为原料合成哌嗪

催化剂：Ni—Co氧化物，在氨和水存在下临氢胺化， 哌嗪收率42％。该条工艺路线与以环氧乙烷和乙二胺为原料的工艺路线是一致的，但生产成本高，不如工艺路线2合理。

(5)、以β—羟乙基乙二胺为原料合成哌嗪

催化剂：Cu—Cr—Fe氧化物，反应压力为8MPa，反应温度为180℃，收率为91.4％，产品纯度可达99.0％。该法副产物少，而且哌嗪收率高，现已实现大规模工业化生产。

(6)、以氯乙醇为原料生产六水哌嗪

由氧乙醇经氨化、环合合成哌嗪盐酸盐，再用氢氧化钠中和得六水哌嗪，反应式如下：

此工艺已被淘汰。

3 用途

1. 哌嗪和无机酸或有机酸生成盐时广泛用作人和动物的驱虫剂，有机酸盐主要用于 人体，而无机酸盐则多作为兽药。

2. 用于生产驱局虫药磷酸盐哌嗪、硫酸盐哌嗪、乙二酸哌嗪、构橼酸哌嗪(驱蛔灵)，以及柠檬酸哌嗪、氟奋乃静（抗精神病药）、强痛定及利福平等。

3. 用于生产润湿剂、乳化剂、分散剂等表面活性剂类产品，生产抗氧剂、防腐剂、稳定剂、塑料加工助剂和橡胶助剂及测试镁、钻、金的化学试剂。

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