无菌制剂的生产与验证(第二季度培训)Word

　　从新版MP附录看G菌无剂 制生的与验产证

　　200版GM1P 录一附：菌产无品 一章 第第 章 二 三第章 测监 第 四章术 五章 第六第 第七章 章第八章 第章九范 围原 则洁净 别级 及第章 生产管理十 第十 一 章灭菌工艺 第十二 章灭菌 方 法第十 三 菌无品的 药最终处理 十第章四质 控制量

　　离操作隔技罐封技术 人员吹厂房 备 消毒设

　　三第章净洁级别度 0.≥μ5m A级(1 ) 523

　　0洁净级别及监测度悬粒浮最大允子许/立数米 方态 ≥5μ 静m20 ≥ .0μ5m 3502 02动 ≥态μ m5空气浮悬子粒的标规准如定表：下

　　级BC 级D级

　　325035200 305000202

　　99200 2900035200

　　35200000不 作规定290

　　200900 不作定规

　　()1为了定确级A的区别级每，采个点的样样量不得少于采m13A。区级气尘埃空子粒的别为级I S O.4,以≥8.5μ0m的尘粒 限度为准。B级区(静标)的空态尘气粒埃子级别为的SO I5 同，时括表包中种粒径两的粒尘对于。C区级(态静动态)和言而，空尘气粒埃子级别的分 为I别OS 和7ISO8。 对D于区(静级)态气尘空埃子粒级别为的SO I。测8方试可参法的照 准标为SOI46441-1

　　第三章

　　1.大最允许浓的度设定

　　净度级洁别及测监关于SIO41464-1介绍的Cn1=N0(0./D)12.08.11C —某n级等，≥下的悬浮D子最大允粒浓度(许p/m3)。Cc以n效有数3为位四五入到最舍 靠近的数整。 1.2 —D被虑考径um粒 13 N.洁净度等—级

　　.最2采少点数目NL样=A .12NL—最采样少数 点2.A2—净洁室或洁区净的面，以积方米计立在。水平单层向时流面积，A可看作以与是流方 向呈气直垂动流空的截气面积。

　　3每.点个的小最采样 V量=2010S0/0Cn.m)(3 .V1S每个—样采的每次最少点样采量用升，表示。3.C2.m—n相为关级规定的等大被最虑粒考之径级限等(p制/mc3。) 可即用得出级每A个样采的点小采最量为1样立米，B级方静为态609LB,动态为6级9L 关.最于采样量小另一条有规定：每个点的采量样少至2为，采样时间为L1钟。

　　分第

　　章三洁度净别及监级测净区洁微物监生测动态标准(a)的下：如表面微生物 别 浮级游 菌cf/um3 降沉菌(9fmm0 )fuc 4/小(时2 接触)(碟5f5m)m cf /碟 1 5u25 5 05手套指 cu /f手套 1 - -

　　5级 BA级C级 D 级1 01100 0201 5 051 00

　　注 (:)1表中数各均值为均平值 (。2单)个沉碟的降露暴间时可以少4于小，同一位时可使置多用沉降个碟连进行续监 并测积计累数。

　　第三章

　　洁净度别级及测

　　第十监条二应 定制适的当悬粒子浮和微物生控警戒 和监偏纠限度操。作规中应程细详说明果超结时标需采取的纠 措施。偏

　　2010版MPG附 一：录无产品菌第 一 章第 章二 第 三章监 第四测章 术五章第 第 章六

　　第七章 第章八 九第 范围章原 则 洁净级及 别第 章十生产 理 管 第一章 灭十菌工 艺十第章二 菌方灭 法十三第 菌无品药的 最处理 第终四章十 量控制质

　　离操隔技作吹罐封技术 人 厂员房设 备消毒

　　第六章人员 体是最大的人污源，人体染产的生染占污污总染的数5% 制药3业人员企基本要求：的 构机，成组资源，职责，培，训考，,人核员卫生附录1对人 员要的求：第 九十 洁条区内的净数应人严加制控检查，和监应督 尽能在可无生菌的洁产区外进净。行洁净区 关与键 洁净区区：需对环要中尘埃境及生微数物进量控制行房的或 间区。域关键 区指在洁：区净中对工，艺程和产品过质起着关键作量用 的作区操域。

　　第章 设备八湿热-菌灭备湿热设菌灭备设第 六八条十 有明确应区已分灭菌产和待灭菌产品 品的方法。一每(车或盘它其载设装备)品或产 料均物应贴，签晰清注明品名地批、并标号明否已是经 灭。必菌要时，用湿热可菌指灭示带以区加分。第 六九十条每一个灭 批次菌应都灭菌有记。应 把录灭记录菌为作批产品放该的依行。据

　　第章八设 备湿热-菌设灭备湿热灭菌设备 冷凝水空和气如影响何菌灭效空气比水的热率还要阻 例高子： 1./1100寸厚英气体层的2 1.4/寸的英水层3 12..9寸英铁的

　　第墙章 设备八隧道-箱烘道式隧菌干燥机风灭控制措施险 分热：布通过证得验 压差出：道隧箱中压差烘的梯，度高到从依低次 灌是间封—高—段——冷却温段——热预——段洗瓶间，每个梯 度之间需要保持压正。第

　　章 八备设-隧道箱烘道隧式灭菌干机风险燥制措控 施层流质 量于关隧烘箱在道使中出用现的常问见分题：析产中品出 现点 原黑因国内的：隧道箱烘在使用程过，中常将温度经设 定偏高，比如的203℃,30℃,3640℃等，温度当 高过，烘箱内的时高效滤过本器还可身以耐受但，是 高效边框处的胶会产水生脱，落到内落材包中 预去防为了防止这：现种象的产生，在有现高的效过 滤器边框在处行进负保护设压计，有当落物脱生产 时自吸走。动

　　八第章 设-备隧道烘箱隧道式菌干灭燥风险控制措施机无菌 关 于隧式道灭菌燥机的除热源干果效认，确需要通过 证验进行来确认在验。证程中，过应该对始初 ，段中段，间结束段三个段阶入隧进道箱的过程 进烘行证。验清洁

　　第八 章备-灌设机装装灌三机大键要关素 破率 灌装瓶度精 塞加格合 1率对.胶于塞锅应，于拆卸易，清 洁灭和 菌.胶2锅塞部的胶内塞量数 进行限应制，在放关相碰撞过 程尘中埃的生。 产工控制六艺要素 1大风.(0.3速60.5-m4/S) 2.流流层形

　　3.尘埃子粒.浮4游菌，沉菌降5. 风压6 .无菌作操

　　第八章 设备-轧

　　盖轧机盖机对 西林瓶包装于的产品，均及到轧涉工序。而盖对于最终非 品而言，该产步骤常通无是药菌品最终的理处程工。涉到以下及 几方面的个求： 第要七十条六小 压塞后瓶应当快尽完成盖，轧轧盖前离开无菌作 区操房或的，应当采取间当措适防止产施受到品染。污

　　八第 设章备轧盖机-第七十条 无菌药七容

　　品器的封性密当经应过验，证免产品避 受污染。遭-药事件：害达完药业山公司产生的五刺加射注部分药液品 流在环节通中被雨浸泡，水使药品到收细污染，菌被更后换包装标 签并销售。品药检所在验雨水浸被泡药品的部分 药品检中多出种细菌

　　熔封的产品。如(玻璃安或瓿料塑瓿)安当作应 10%的检0漏试验，它包装容器其的密性封应根 据当作规操程进行样检抽。

　　查

　　八第章设 轧盖机 备 容密器完封性验整证 产将容品内器入灌养基，轧盖密培封后灭冷却菌然，后 将西林倒瓶置泡浸在菌浓液为度*1150108-cf/mul铜的绿假单 胞菌中液4,小时，后出将容器外取表消面，毒培养天7—14 ,首次天试后，利测剩余用品样隔每12月个复挑重战试验 1次，至直有效期。满 饱和水盐测试密法性 封 亚甲基蓝 溶液 法 绿假单铜菌AT胞CC90 2/7CMCC 10104

　　0201G版P 附录M一：无菌品产第 章一 第 二章 第三章 监测 四第章术 五章 第 六第章 第 七 第章八章 第九章 围范 原 洁净则别及 级第十章 生产管 第理一十 灭菌工艺章 十第二 章灭菌法方 第十 三无 药菌的品 终处最理 第 四十章质量 控制离操隔技吹罐作技术 封员人 房 设备厂消毒

　　第 章十生 产理管第十七条四 1 -无菌产工艺的验生应包证括培基模拟灌养装试验人员 认无确菌操作技能 菌无更确衣

　　厂认系统设备房确,认VHA,压空系统C或(气氮的)确，认水系统， 备设的线在洗清灭菌CI和PS,IP, 冻干机

　　物料瓶胶, 湿热、干热灭塞菌环消境毒监与控认 无确菌检方测。法

　　第十章生 管理产培养基-拟模灌 装证 验培基灌养装拟模验的适用范证围无药品分为菌无菌：料药与原菌制无 剂菌无剂分制：为非终最菌与灭最灭菌两终种型类

　　中无菌原其药料与最终灭菌非剂制需要进均培行 基养灌模装验拟证

　　第十 章产生管-培理基模养拟装 验灌新证GMP版菌附录对培无养基拟灌模的要装： 1 求培养基择 选 最2条件的差计设3 次频与变更 结4的评价果 污5调查

　　染第十章 生产管理

　　培养基模-拟灌 验证装四十七条 -2 应根据第产品剂型的及以养基培选择性、的澄度清 浓度、灭菌的和适用性择选养培基。应可能尽模 常规的无拟菌产生工艺。 1剂.型无：原料药菌无或制菌 2剂.择选性应选：具择广谱性有和表性的代养基，培比如 如产品在果装灌程中过要进行需氮冲保护的话 ，就不选能择TBS养培(基胰白蛋胨豆大汤肉培 基养，而应)该择选氧厌性培的基，比如 养TMF培基养(液体乙醇硫酸盐养培基)

　　第十章 产生管理培-养基拟模灌 验证装养基的适培性用查/阳检对照检性查

　　在养基培

　　灌装证开验始之，前要做培需养 基的适性检查用 ；性对阳检查时照了考为察培养模拟灌装基过程中 否有抑是菌因。素 注应：对净洁区检测出现中的菌行进察考

　　第十章生产管理 培-基模拟灌装 养证验第四十七条 -3括包所有产对品无菌的性特有影的关响操键作及 生产中可，能现的出种干各预最和差条件

　　。差条最件：于高或低于常正范的围条限件度，与常正生 产件条相比有可最造能成工或艺产生失的败件条

　　第

　　章 生十产管-培养基模理拟装灌 证验培养基模拟灌实验装的代表 (1)时性代表性间和批量的代性表 2(操)和运作的代行性 表3)(型与包剂装容器表代性

　　第十章生产 管-培养理基拟模装灌 验证(1)时与间量批的代性 最表长灌的持续时间装1 保守最设计的 ：培养基灌在试封中，验模生产用时拟长最的量批需所的要时间 其，包括正中的干常时间(扰班、设备换修维。 2 其他的)设计有，代表的性是过程 。)1在产生完成接着后进培养行基封实验 2灌)了为少减封灌瓶数在每批试验开始、,间及中束前结均灌 培装基，养余时其设间备运行以达空所需要的到间，时或在 时间灌装此WIF 。 任 干何扰操作都应在养培基灌时进装行， 在正生常过程中产所的需长最间，时括包能可发的生件 ，事人员换的等

　　第十章 生产班管-培理基养模灌装拟 验证(1)时间与批量的代性表存时间的储验 证灌装设、备件部、罐、无储物料、菌药在液际实灌前封够能放的最 长置时间 1. 灌封 备、灌封部设件、罐、储无物料需要再灭菌(除菌)菌时间的 间 隔 – 超出用单验证后项确的最长定保存时的设备部间、件罐储无、菌物料参 与养培基灌装试 验.2产 品无菌从过到滤封灌加完成塞所需的要间 时–无 过菌滤后存放中在储间罐的内培养基模实拟生产际产时品最的储存 时间大后灌再 封产-在品灌装后密封的储前存间时

　　十第 生章管产理-养基模培拟灌装 验证(1)时与批间的代量性

　　新表GM版P指 南一般 000-10500 0小50于0 原则：培养基0装容器的灌数量当足应保证评价的 有以效性。

　　十第章生产管 -理养基模拟培灌 装验证()2型与剂容的代器表 应性当考到虑灌装器的极端尺容。寸 最的容器大：容器开口大污，几染大率 最。的容小：容器体器小，容积发易倒瓶生。 一条同灌线灌装不同装品种产品的情况 的一条同灌线灌装装统产品的一不规同格情况*的于灌对计装的量要，求位于应器体积的1容2到//1处。3

　　第十

　　生产管理章-培养基模灌装 拟验证(3操作和)运的代表行 应 模包拟括―最状差‖况生的产条件下进行养基 培灌。装 (最如干大预次数、模拟的加卸、料能可的 产生停线的纠正灌装针/机管调的和更换整、人工 盖、轧线在滤过的器换以及所更人员用的数量等 ) 干预的次 数该等应于或于正常大生产发生的时次数所有 干预都是预先应定和进行设记 需要注录意是的在，培养模拟基装验证中，不需 灌模要除菌过拟滤实际过程，的但应模拟操该人作 员在菌区在无进行菌除滤过过程中的实操作际 如安(和装卸除拆菌滤过器过的程)

　　十章 第生产管-培理基模养拟灌 验证装(3)作和操行运代的表正 常—每的次班都会发(生封灌装配，装量线调， 节胶塞加/盖，处理倒瓶，铝中取控，样环监境测，手 工补轧盖充等 非)正常—非正常情况的会才发生设备故(,障封灌 堵塞线，道轨调，拆节/卸替破换的损件)部正非 常干的预至每少模拟年次一 不允的行为：许OSP中列出应些干哪是预容的许。 据实根生际产中可能发的动作或操生作设计培 来基养灌的装为干人预。业企应列出可能在会无加菌 工过程中生发的、许允和禁止的预事干件一的览 ，并表在验中试进模行拟

　　十第章生产管理 培养基-模灌装拟验 证3)操作和(运行的表代 A设组装备 B,自加动塞故 C障加胶入，塞D玻 破瓶,捡出 E更碎灌换装针头，F灌装 针位置头整调 设备G障故 H取出卡，的胶塞 I取走住倒的下玻，瓶J MG检P查进员入无菌后的区理处 K工装手到冻载干机， 操作人L员进无菌区忘带双层入套 手后退的出M 置热电偶和真放空头， N探环监测境-置和放走取养培 皿O操作员进出人更衣及 P,动称量自障 故Q电故障，停 设备R修人维员入进S分装中，现发消剂过毒期后的更换

　　第

　　章十生产管理 -培养基模灌装 拟证第验四七十 -4条 培基模拟灌养试验的首装次证验，每次应连班 进行3次续格合试的。空验气化净系、统设备、生产 艺及人工员重大变更后应，重复进行养基培拟 灌装模验试培养。模拟灌基试装通验应常按产工 生每班艺次年进半行1次每次，至一批少。

　　第章十生产 理管培养-模基灌拟 装验证增补性养基培装实验灌变 及更评估其- 对品产生产或线每的一变更，均应种根据面书的变 更控制系进行评统估 -。如通果过评认为此估变更项会响影无菌生产到艺工 品产无菌的保水平，证则要进行增需性培补养基灌 实验。

　　第十章封生产管 理-培基养模拟灌装验 再证证的要求验 频率 -对每条产线，生每年进两次再行证，间隔验间为时 57-月 。个人员 人-至少员每年参一次加再验证，以行进格再资确认 容器规 -每格条产生线流轮使最大用和最小格的容器。规

　　第十章 生产管理

　　培-基模养灌装拟验证

　　第四十条 -5 培养七基灌装容的数量应器以保证足评价有的性。效批量 小较的产，培品养基灌的数装应至量等少产 品于的批。量

　　第十章生 管理产培-基养拟模装 验证灌培养模拟基灌装试的目验标是零染，污遵应以下要循求 1.:灌装数少于量5000支时，得检不污染出 品；2.灌装 量在数00501至000支0 时： 1)(有支1染，需污查，调可考重虑复试 验(2有)2支污染需，调查后进，行再验证 3.。灌数装超过量00100支：时( )有1支污1染需，进行调查；(2) 有2支污染需调查，,进行后验证再 4.生发何任微生物污时染，应进行均查。

　　第调十 生章产理管培养-模基拟装灌验 证类 型复实验 重验再证新建生 线产 验有效证期 期到变

　　说更明500-10000支0 一有支500支0下检出以5000- 01000 支两有支 批3

　　新建

　　半年每一次大变 小更更变

　　次批重复批一3

　　批批1大变更3批小 变1批

　　更

　　十章 第产生理-管培养基模拟装验灌结证与评价 果 外观检查，破1损查检2 物料平衡 3 培养 与观， 察续连监控 022-℃5天 730-5℃7天31.灌结束装，为保证时养培基内包与充材接触分，应 将灌该后的培养装基轻轻摇。 晃2在20.-257℃培养结束后，也需要天培养将轻 轻基晃。

　　摇第十章

　　产管生理培养基模拟灌装验证-一：污调查染发 失败(污生染时),应尽可能找到最根的原因本。 二：评后估 果三：偏与预纠防四：新重验 试当偏纠措施实施，后应重新进行当次新一培 养的灌基装实，以确认验其有性效但第一。实验 失败后次，新作重的使必须用要第一与实验次班的次 同。

　　相第十章

　　生产管 理培-基模拟灌养装证验调的范围应包查括人 ：

　　人员作操术培训情技况人员生卫况监状测数

　　据第

　　十 章产管理-生养基培拟灌模验证装调的范围应包查括机： CIP备，清洁设灭菌程、序执行的况情设和备零件的灭工艺菌，菌釜灭验证的况情

　　第十章 生

　　产管理-养培基模拟装灌验证调查的围应范括 包料：

　　菌过除滤完好性器已灭菌物品储存的件条

　　第十