对氟苯酚的合成工艺研究_刘加庚

第4期刘加庚,等:对氟苯酚的合成工艺研究

·43·

Synthesisof4-AminopyridinebyCatalyticTransferhydrogenationMethod

XUEYong,HUXiao-chun,DONGZhong-chao,ZHOULi-ming,FANQi-ping

(ResearchInstitute,InstituteofChemicalDefence,Beijing102205,China)

Abstract:Thetitlecompoundwasobtainedfrom4-aminopyridine-1-oxidebycatalytictransferhydrogenationreductioninthepresenceofHCOONH4-Pd/Catatmosphericpressurein90%yield.Thecompoundwascharacterizedbymeltingpoint,GC-MSspectrometry.Thereactionconditionismild,withoutenvironmentalpollution.Keywords:4-nitropyridine-1-oxide;4-aminopyridine;ammoniumformate;catalytictransferhydrogenationFoundationitem:Grantedbythe'98youthfundsofchemicaldefenceinstituteofthePLA(98-5)

对氟苯酚的合成工艺研究

刘加庚,孙维林,徐端均,徐元植

1

2

1

1

(1.浙江大学化学系(玉泉校区),浙江杭州　310027;2.浙江大学高分子系(玉泉校区),浙江杭州　310027)

摘要:以对氟苯胺为原料制备了对氟苯酚。在稀硫酸溶液中进行重氮化反应制得重氮盐后,采用反应蒸馏的工艺技术,将得到的重氮盐溶液滴加到沸腾的酸性介质中水解,在进行水解的同时将产物对氟苯酚蒸馏使其离开反应体系,从而大大提高了产物收率。当水解介质的硫酸与水为等体积比,水解温度为130℃左右时,可得到80%以上的摩尔收率,且产物的纯度可达90%以上。

关键词:对氟苯酚;重氮化反应;反应蒸馏

中图分类号:TQ243.3　　文献标识码:A　　文章编号:1003-5214(1999)04-0043-04

　　对氟苯酚是一种重要的化工原料和医药中间体,它可以用于合成高效、低毒及残留期较短的农药、除草剂和杀藻剂等[1,2]。对氟苯酚也可以用于合成多种药物,如用于合成广谱抗生素头孢菌素

(cephalosporin)的中间体[3,4],治疗肠道疾病的抗菌消炎药物[5～7]等。此外,对氟苯酚还可以用于合成特种液晶等材料[

8,9]

溴化-水解法以氟苯为原料,经溴化制得对氟溴苯,后者在强碱性溶液中高温高压下水解也可制得对氟苯酚。此法由于溴化时需要使用大量液溴,造成环境污染。此外,生产设备的腐蚀问题也比较

严重。

重氮-水解羟基化法以对氟苯胺为原料,在酸性介质中进行重氮化反应制得重氮盐溶液,后者加热水解即可制得对氟苯酚。此法的原料对氟苯胺可以通过对硝基氯苯的氟化制得对硝基氟苯,后者再经氢化还原而方便地制得。目前对氟苯胺在国内已经大规模生产,而且价格也比较合理。

笔者对第三种合成路线进行了研究,对影响反应结果的重要因素进行了探讨,并提出了适用于工业化生产的工艺条件。

。

对氟苯酚的合成有多种方法,如重氮-氟化法、

[1,10]

溴化-水解法、重氮-水解羟基化法等。

重氮-氟化法以对氨基苯甲醚为原料,在氟硼酸介质中进行重氮化反应后过滤得到其氟硼酸重氮

盐,真空干燥后投入氢氟酸中加热水解可以得到对氟苯甲醚,后者在浓的氢溴酸中加热回流进行水解,可以得到对氟苯酚。该工艺过程中需要分离并干燥极不稳定的氟硼酸重氮盐,在工业化生产时有一定

·44·精细化工　FINECHEMICALS1999年　总第16卷

1　实验

1.1　实验试剂

实验中使用的对氟苯胺、精苯为工业级原料,其余均为化学纯试剂。所有原料在使用前均无须进行任何处理。

1.2　对氟苯重氮硫酸盐溶液的制取

在500ml三口烧瓶中,加入44.4g对氟苯胺(0.4mol),200ml水,快速搅拌下加入70ml浓硫酸。此混合物在冰水浴中冷却到0℃,然后在此温度下逐滴加入溶有30g亚硝酸钠(0.43mol)的水溶液,滴加过程中应保持反应物温度不超过5℃。随着亚硝酸钠的加入,对氟苯胺硫酸盐固体逐渐溶解而生成淡黄色的透明溶液。

待亚硝酸钠全部加入后,继续搅拌反应半小时,然后加入适量的尿素以分解过量的亚硝酸钠。制得的重氮盐溶液在0～5℃放置备用。1.3　对氟苯酚的制取1.3.1　普通水解法

在装有搅拌器、滴液漏斗和回流装置的1000ml三口烧瓶中加入300ml稀硫酸(浓硫酸与水等体积混合),加热至沸腾。然后从滴液漏斗滴入上述制得的重氮盐溶液。滴加过程中保持反应物处于回流状态。滴加完毕后水解液降至室温,用w(NaOH)=40%的溶液调pH值至2左右。

用200ml乙醚分三次萃取上述溶液。合并萃取液,用200mlw(NaOH)=10%的溶液进行反萃取。反萃取后,产物以酚钠的形式存在于水相中。用稀盐酸(浓盐酸与水等体积混合)将水相酸化至pH值约为3左右,然后用200ml乙醚再分三次萃取。

萃取液用无水硫酸钠干燥后,先在水浴中蒸出乙醚,然后在182～185℃蒸出产品。蒸出的产品冷却后凝结为淡黄色的固体。产品重14～18g,摩尔收率为31%～40%(平行实验结果)。

1.3.2　蒸馏水解法

在装有搅拌器、滴液漏斗和蒸馏装置的500ml三口烧瓶中加入300ml稀硫酸(浓硫酸与水等体积混合),加热至沸腾。然后从滴液漏斗滴加入上述制得的重氮盐溶液。在滴加的同时,有淡黄色乳浊液从蒸馏装置中蒸出。调整重氮盐溶液的滴加速度使其与蒸出的速度相当。待重氮盐溶液全部滴加完毕

收集所有的溜出液,此后的处理过程与普通水解法的后处理完全相同。产品重35～38g,摩尔收率为80%～85%(平行实验结果),产品经HPLC分析,其纯度均高于99%。

2　结果和讨论

2.1　水解方式对产物收率的影响

文献[1,10]报道了将制得的重氮盐溶液直接加热进行水解羟基化的方法,根据文献介绍,采用此法可以得到80%的收率。然而我们进行了多次实验,其收率均未能超过40%。

由于对氟苯胺水解得到的对氟苯酚因强推电子基团即羟基的存在而具有很强的反应活性,它能够与对氟苯胺的重氮盐很快地进行偶合反应:

HO

+F

HO

F

F

+H2SO4

·HSO4

由于偶合反应既消耗一摩尔原料又消耗一摩尔产物,从而使得收率大大降低。为了使生成的产物能及时地离开反应体系从而避免发生随后的副反应,我们采用了反应蒸馏的技术,即在进行水解反应的同时将生成物从反应体系中蒸馏出来。实验表明,采用反应蒸馏的方法可以大幅度提高产物的收率(从不足40%提高到80%以上)。2.2　水解酸度对产物收率的影响

在对氟苯酚的合成中,水解酸度对产物的收率有较大的影响。我们采用不同的水解酸度进行了实验,结果如图1所示。

酸溶液的总量为300ml

图1　对氟苯酚摩尔收率与水解酸度的关系

　　从图1,

第4期刘加庚,等:对氟苯酚的合成工艺研究

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度范围内随着酸浓度的增高而增加。但当酸的体积分数增高至0.5以上时,对氟苯酚的收率反而随着酸浓度的增高而降低,其最合适的酸的体积分数为0.45～0.55

之间。实验表明,较高的酸度有利于对氟苯胺重氮盐的水解,但硫酸浓度过高时,由于高浓度的硫酸在高温下有一定的氧化性,而产物对氟苯酚中含有较容易氧化的羟基,从而使得产物的收率下降。2.3　水解温度对产物收率的影响

水解温度对产物收率的影响如图2所示。从图2可以看出,对氟苯酚的收率随温度的变化与图1较为相似,即在一定的温度度范围内对氟苯酚收率先随着温度的提高而增加,在120～130℃范围内达到最高收率。但当水解温度超过130℃时,对氟苯酚收率反而随温度的提高而下降。当水解温度较高时水解物中生成的焦油量增加,水解液颜色明显加深,说明过高的水解温度容易造成产物被氧化而使收率降低。

也比较低廉,并且沸点较低而易于与产物(沸点为180～185℃)分离,因而是对氟苯酚工业化合成较佳的萃取剂。

3　结论

(1)以对氟苯胺为原料可以方便且经济地合成对氟苯酚。

(2)在合成过程中,水解方式是提高产物收率的最关键因素。应用反应蒸馏法可以使产物收率达到80%以上。

(3)水解条件的控制是较为关键的步骤。当水解酸度控制在酸/水体积比为1∶1左右,水解温度控制在120～130℃之间,可以获得较高的产物收率。

合成工艺经放大1000倍后应用于工业化间歇式生产,批量平均收率高于75%,产品纯度达到99%。

参　考　文　献

[1]　HasegawaRyoichi,etal.Aprocessforpreparationofthermallystable

p-fluorophenolderivativesasagrochemicalandpharmaceu-ticalintermediate[P].JP:62238226,1987-10-19.[2]　CainGaryAvonn,etal.Preparationofaryl(alkyl)-4-piperidylal-kylethersaspsychotropicsandagrochemicalfungicides[P].EP:449187,1991-10-02.

[3]　KojimaKoichi,etal.3-Aryloxymethylcephalosporinderivativesas

antibioticsandtheirpreparation[P].EP:363233,1990-04-11.[4]　HaraRyuichiro,etal.Preparationofcephalosporinderivatives

[P].EP:420608,1991-04-03.

[5]　KatakamiTsutomu,etal.Preparationof6-(arylamino)-2,4-pyri-midinedionesasantiarrhythmics[P].EP:454498,1991-10-30.[6]　AsndoKazuo,etal.Preparationof6-{[(chetero)cycloalkyl]alky-lamino}benzoxazolinesandanalogsasantiallergicsandantiimfla-matories[http://wendang.chazidian.com:5006062,1992-02-04.

[7]　BrownThomasHenry,etal.Preparationof1-alkyl-3-[(aryloxy)-alkyl]piperidiensandanalogsascalciumantagonists[P].WO:9202501,1992-02-20.

[8]　ShintaniSeiji,etal.Preparationofperfluoroalkanederivativesforli-quidcrystalcompositions[P].JP:0558936,1993-03-09.[9]　ObikawaTakashi,etal.Preparationoffluorophenyl(alkoxyme-thyl)benzoates,nematicliquidcrystalscompositionanddisplaydivices[P].JP:0597772,1993-04-20.

[10]　HokonokawaHisashi,etal.Preparationofp-fluorophenol[P].JP:

02134335,1990-05-23.收稿日期:1998-12-07

硫酸与水的起始体积比为1∶1

图2　对氟苯酚摩尔收率与水解温度的关系

2.4　萃取溶剂对产物收率的影响

在实验部分的合成中,我们所用的萃取溶剂为

乙醚。实验表明,乙醚是对氟苯酚较为有效的萃取剂。然而乙醚由于沸点较低,在水中有较大的溶解度,以及价格较贵,在工业合成中作为萃取溶剂是不合适的。因此,在实验中我们试用了苯、甲苯以及环己烷作为萃取剂对同一批水解溶液进行萃取实验,并将实验结果与乙醚进行了比较,实验结果如表1所示。

表1　不同萃取剂对产物收率的影响

萃取溶剂沸点/℃产物收率,x/%

苯80.182

甲苯110.678

环己烷80.778

乙醚34.684

刘加庚(1954～),男,浙江大学化学系工程师,化作者简介:

学系在职攻读博士学位,1988年获硕士学位。自1988年起开始从事精细化工和药物中间体的开发和研究工作。部分成果应用于工业化生产,并取得良好的经济效益。

·46·精细化工　FINECHEMICALS1999年　总第16卷

APracticalSynthesisRouteofp-Fluorophenol

LIUJia-geng1,SUNWei-lin2,XUDuan-jun1,XUYuan-zhi1

(1.DepartmentofChemistry,ZhejiangUniversity,Hangzhou310027,China;2.DepartmentofPolymer,ZhejiangUniversity,Hangzhou310027,China)

Abstract:p-Fluorophenolissynthesizedfromp-fluoroanilinethroughdiazotizationmethod.p-Fluoroanilineisatfirstdiazotizedindilutesulfuricacid,andthenthesolutionofdiazoniumsulfateisdropedintoboilingsulfuricacidsolution,hydrolyzedandatthesametime,theproductisdistilledoutofthereactionsystem.Becausethereaction-distillingmethoddecreasestheopportunityfortheproducttoreactwithdiazoniumsalt,theyieldrisestoabove80%whenthe

diazoniumsulfateishydrolyzedat130℃inamediumconsistingof1∶1sulfuricacidandwater(vol.).Keywords:p-fluorophenol;diazotization;reaction-distillingmethod

COM燃料用稳定剂的研究

刘德荣,毛逢银,张　俐

(四川轻化工学院化学工程系,四川自贡　643033)

摘要:使在pH值为4.5的酸性水溶液中缩合10min的0.1mol六羟甲基三聚氰胺先与80molPO加成后,再与40molEO加成,将共聚加成物再用0.3molTMI进行端基交联,所得化合物对高浓度煤粉在燃油中的分散具有优异的稳定性。添加0.4%,可使w(煤粉)=55%的COM燃料4周后的棒贯时间仍小于2s。此研究为制备高浓度、高稳定性的COM开发了一种优质稳定剂。关键词:COM燃料稳定剂;六羟甲基三聚氰胺PO-EO加成物

中图分类号:TQ517.46;TQ423.92　　文献标识码:A　　文章编号:1003-5214(1999)04-0046-03

　　水煤浆是将煤粉分散在水中,COM燃料是将煤粉分散在燃油中。水煤浆热值低,点火不便。目前使用的主要为COM燃料。日本东京电力、东北电力等公司年均使用量约90万t。COM燃料不仅使用方便,价格仅为燃油的60%左右,因此,作为廉价的石油替代品具有广阔的用途。

COM制备过程中,稳定剂是关键。目前使用的主要为木质磺酸盐、萘磺酸甲醛缩合物。用这两种分散剂制备的COM稳定性差,存放期仅一周左右。90年代初日本开发的多元醇环氧丙烷(PO)-环氧乙烷(EO)加成物的TMI交联产物可使含煤粉质量分数为50%的COM4周后的棒贯时间保持在2s以下。本研究发现六羟甲基三聚氰胺在pH=4.5的溶液中缩合10min后,再

与PO和EO加成,最后用TMI进行端基交联。添加0.4%此类化合物,可使含煤粉质量分数为55%的COM4周后的棒贯时间仍小于2s,这为制备高浓度高稳定性的COM开发了一种优质稳定剂。

1　实验

1.1　微交联六羟甲基三聚氰胺的合成

按n(三聚氰胺)∶n(甲醛)=1∶12的量比将两种原料加入具有回流冷凝管和搅拌装置的三颈瓶中,升温至58℃,用Na2CO3调节pH值至8.5,在62℃下反应至结晶析出。停止搅拌,保温4h,将反应液冷却至40℃,用稀盐酸调节pH值至4.5后,搅。Na