天疱疮治疗和预后的研究进展_黄小耿
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天疱疮治疗和预后的研究进展_黄小耿
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12-16修回日期:2012-03-01编辑:潘雪收稿日期:2011-
展望
近些年先后发展了多种针对血友病患者生存质量的特异性测评工具,对血友病的研究做出了巨大
难以进行不同贡献。但各工具的测量维度不统一,
工具之间的横向比较,以及各国文化差异,需要进一步检验问卷心理测试特征和跨文化背景的特异性调查,为临床治疗提供指导。参考文献
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天疱疮治疗和预后的研究进展
黄小耿
中图分类号:R758.6
1△
(综述),林有坤
2※
(审校)
(1.广西贵港市人民医院皮肤科,广西贵港537100;2.广西医科大学第一附属医院皮肤科,南宁530021)
文献标识码:A
2084(2012)14-2236-04文章编号:1006-
红斑型天疱疮,此外,还有疱
疹样天疱疮、副肿瘤性天疱疮和家族性慢性良性天疱疮。皮质激素的系统应用大
TherapyandPrognosisofPemphigusHUANGXiao-geng1,LINYou-kun2.(1.DepartmentofDermatolo-大改善了天疱疮的预后,使
gy,GuigangPeople'sHospitialofGuangxi,Guigang537100,China;2.DepartmentofDermatology,Guangxi
病死率降至25%~45%。在MedicalUniversityFirstAffiliatedHospital,Nanning530021,China)
Abstract:Pemphigusisachronic,recurrent,severeintraepidermalacantholyticloosebullousskindis-联合其他辅助疗法之后,病ease,withhigherincidenceamongthemiddle-aged,sofarthereisnocuremethod.Alongwiththerapiddevel-opmentofbasicandclinicalmedicine,theuseofhormonesandimmuneinhibitorshasbroughthopestothe死率不足10%。然而少数patients,butduetotherespectivelimiatation,fundamentalchangesofthediseaseprogressionandevolution
患者死于长期系统使用大剂havenotbeenachievedyet,whichmakesitveryimportanttoexplorenewapproachesandtreatments.Hereis
tomakeareviewonthetreatmentandprognosisofpemphigus.量皮质激素和传统免疫抑制
Keywords:Pemphigus;Therapy;Prognosis
剂的并发症,感染是最常见
[1]
天疱疮是一种慢性、复发性、严重性表皮内棘层的死因。为此,寻求安全、有效的治疗方法,替代
好发于中年人。临床上主要松解性大疱性皮肤病,或减少糖皮质激素的用量,从而降低其不良反应,增
分为寻常型天疱疮、增殖型天疱疮、落叶型天疱疮、强疗效及改善其预后成了首当其冲的问题。迄今为
摘要:天疱疮是一种慢性、复发性、严重性表皮内棘层松解性大疱性皮肤病,好发于中年人,目前尚无根治方法。随着基础医学及临床医学的迅速发展,激素、免疫抑制剂的应用给天疱疮患者带来了希望,但因其各自的局限性,仍未能从根本上扭转病情发展和演变,使得探索治疗新途径、新方法尤显重要。现就天疱疮的治疗及预后予以综述。
关键词:天疱疮;治疗;预后
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止,在这一领域的研究已取得显著进展。
1皮质激素
皮质激素仍是目前治疗的首选药物。以运用皮
大多数寻常型质激素类药物进行系统免疫抑制为主,
天疱疮患者对小至中等剂量的皮质激素反应良好,有研究表明泼尼松100mg/d可有效控制临床表现,又不
[2]
致增加致死率。轻度患者的泼尼松首剂量为40mg/d,中度为60mg/d,重度为80~120mg/d,否则
[3-4][5]
。赵辨认为,易引起严重不良反应与并发症高
在防止复发剂量组比低剂量组除控制症状较快外,
[6]
上并无不同。Mentink等对20例天疱疮患者进行激素治疗,初始激素量均为泼尼松80mg/d,均根据
试验组每月连续以300mg/d泼尼松病情逐渐减量,
冲击3d,对照组则以安慰剂冲击,直到激素减量到0。结果发现,试验组的缓解时间与对照组比较,差别无统计学意义,且试验组激素累积量和体质量增加显著高于对照组。在天疱疮活动患者中,大剂量激素冲击与常规治疗方法比无优势。2免疫抑制剂
若患者对皮质激素有使用禁忌,或单独使用激
[7-8]。素病情控制不理想时也可联合应用免疫抑制剂
2.1环磷酰胺环磷酰胺是一种细胞周期非特异
对机体的细胞免疫及体液免疫均有性免疫抑制剂,
·d)[抑制作用,环磷酰胺2~4mg/(kg儿童常用量为
1~6mg(kg·d)],分3次口服,连用10~14d,休息1~2周后重复或环磷酰胺600mg/d,每周1次冲击治疗。最常见的不良反应是外周血白细胞下降和膀胱出血,前者可以通过每周定时查血监测及时发现,后者通过冲击前饮水或输液来减轻或避免。大剂量环
[9]
磷酰胺冲击疗法曾有多例成功报道,并可减少激素用量和不良反应,以减少寻常型天疱疮的复发[10][11]
率。Olszewska等用激素分别联合硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺治疗天疱疮,结果发现环磷酰胺是最安全、有效的。
2.2硫唑嘌呤硫唑嘌呤的用药量一般为50~150mg/d。硫唑嘌呤的不良反应是对造血细胞的急性或慢性毒性作用,主要表现为大红细胞症、贫血、各类血细胞减少和急性骨髓衰竭。但是因为其较易发生骨髓抑制,故不作为首选免疫抑制剂。
2.3吗替麦考酚酯霉酚酸酯(又名吗替麦考酚酯)是一种新型免疫抑制剂,在体内其主要作用机制是脱脂后形成具有免疫抑制活性的代谢产物霉酚酸,霉酚酸具有非竞争性、可逆性抑制嘌呤核苷酸经
——次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶典合成途径的限速酶—
B的活性,进而阻断DNA的合成,选择性作用于T、
淋巴细胞,发挥免疫抑制作用。由于霉酚酸酯的有
效和安全性,已作为自身免疫性疾病治疗的有效选
Kollmanm等[12]首次报道了单用霉择。Grundmaun-5例患者中3例给予霉酚酸酯,酚酸酯治疗天疱疮,
另2例给予霉酚酸酯加皮质激素治疗,均获得满意
[13]
疗效。Mimouni等用霉酚酸酯联合小剂量激素治
11例落叶型天疱疮,疗31例寻常型天疱疮、确诊后
加单用泼尼松控制病情;减量过程如病情出现反复,
用霉酚酸酯,泼尼松不再加量;复发时加用霉酚酸酯35~45mg/(kg·d)。结果寻常型和落叶型完全缓解
部分缓解者分别为3%和者分别占71%和45%,
36%。证实霉酚酸酯联合激素治疗天疱疮是有效、安全的疗法,可起到部分代替激素的作用,且不良反应较少。
2.4环孢素环孢素属于钙神经蛋白抑制剂,可以选择性抑制免疫应答,通过破坏使T细胞活化的细胞因子的表达,阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制。其肝毒性较轻,无细胞毒作用,无骨髓抑制作用,不干扰周围血中吞噬细胞功能,不抑制红细胞生成,比用其他免疫抑制剂患者感染发生率低,尚无诱发肿瘤
[14]
·d),的证据。任宇等单独使用环孢素3~5mg/(kg
最小量3.2mg/(kg·d),最大量5mg/(kg·d),治疗14例大疱性皮肤病,取得了肯定的疗效。但该药价
限制了部分患者的使用。格比较高,
2.5他克莫司他克莫司是一种新的大环内酯类
与细胞内的FK(趋化因子)结合蛋白结合形成药物,复合物,该复合物与钙调磷酸酶结合,抑制白细胞介素2的产生,选择性地抑制T淋巴细胞增殖及活化,其作用机制与环孢素相似,效果比环孢素强10~100倍。体外实验表明本药有强烈的抗炎作用,能干扰IgE受体介导的反应、干扰白细胞介素2mRNA的产
[15]
生及T细胞生长因子的蛋白合成。Vecchietti等
+
对CD20滤泡型副肿瘤天疱疮患者的复发性糜烂性口炎给予0.03%的他克莫司口服液,每天漱口3次,
6周后损害每次持续20min。2周后损害明显改善,
完全消退,且血液中检测不到他克莫司。
2.6苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥为一种细胞毒性烃化剂,其作用机制与环磷酰胺相同,临床适应证亦相同,两者的疗效颇相近。本药的近期毒性较环磷酰胺少,为了避免严重不良反应,本药用量每日0.2mg/kg,分2次服用,累积总剂量<10mg/kg。这样的用法近期
[16]
和远期的毒性均不大,值得推荐。Shah等用苯丁酸氮芥及泼尼松治疗9例其他免疫抑制剂未能控制的天疱疮患者,包括寻常型天疱疮7例,落叶型天疱疮2例。方法:苯丁酸氮芥初始剂量为4mg/d,根据治疗情况及不良反应决定是否增加剂量,最大剂量<10mg/d。结果:6例治疗成功,临床症状、体征改
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善,病情缓解。皮质激素用量较治疗前有所减少。
2例白细胞、血小板下降,经治疗好转。3例治疗失
2例病变败,其中1例因淋巴细胞减少而中断治疗,
皮损无改善。最常见的不良反应是骨仅限于口腔,
髓抑制,通常可逆。认为苯丁酸氮芥在其他免疫抑制剂无效时,可用作天疱疮的有效治疗手段。3单克隆抗体
3.1利妥昔单抗利妥昔单抗(Rituximab)又名美罗华,是一种抗CD20嵌合型单克隆抗体。CD20是前B细胞向成熟淋巴细胞分化过程中表达的表面抗原。B细胞是一类重要的免疫细胞,在天疱疮的发病机制中起着重要作用。由B淋巴系祖细胞经过细胞增
分化和成熟形成的成熟的B细胞。在抗原刺激殖、
下成熟形成抗体分泌的细胞。CD20是细胞传导通道复合物的一部分,其功能类似于钙离子通道,参与调节B胞的生长和分化。CD20抗原的表达严格控制在前B细胞的晚期和成熟B细胞。在造血干细胞、祖细胞和其他正常组织中没有CD20抗原的表达。当B
CD20抗原的表达细胞分化为分泌抗体的浆细胞时,
CD20抗原是免疫治疗B细胞疾也随之消失。因此,
病的理想作用位点。Antonucci等用利妥昔单抗
2
治疗5例天疱疮患者(每周375mg/m,连用4周),均得到临床缓解,且未发现不良反应。Faurschou[18]
等用同样方法对2例大量皮质激素和免疫抑制剂
每个疗程间无法控制病情的天疱疮患者进行治疗,
隔6个月。结果2~3周后临床症状明显缓解。在疗程间隔期间皮质激素可以逐渐减量且无复发。可见利妥昔单抗治疗天疱疮是安全、有效的。
3.2英利昔单抗英利昔单抗是一种人鼠融合肿瘤坏死因子α单克隆抗体。特异地中和肿瘤坏死因
[19]
子α及阻断其过度表达。Pardo等报道1例严重的寻常型天疱疮,受累面积45%,采用了多种治疗手
2段,效果不佳。单独使用英利昔单抗5mg/kg,第0、
和6周各给药1次,以后每8周给药1次,给药5次后皮疹完全消退。4生物疗法
4.1蛋白酶抑制剂蛋白酶在引起棘细胞松解方面起重要作用。天疱疮抗体加入组织培养表皮皮片中,同时加入蛋白酶抑制剂,就不发生棘突松懈现象。这一结果说明天疱疮抗体结合于棘细胞,使后者分泌蛋白酶,改变细胞间质间的黏合作用,形成棘突细胞松解,但未见细胞毒性作用于棘细胞。天疱疮抗体结合到棘细胞上,可促使后者产生大量的纤溶酶原激活因子,将纤溶酶原转变为纤溶酶,导致棘细胞松解。蛋白酶抑制剂在一定程度上可以抑制病情。
[17]
4.2
大量丙种球蛋白冲击疗法免疫球蛋白具有
细菌或其他病原体的IgG抗体。免疫球广谱抗病毒、
蛋白的独特型和独特型抗体形成复杂的免疫网络,所以具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用。经静脉输注后,能迅速提高受者血液中的IgG水平,增
[20]
强机体的抗感染能力和免疫调节功能。Asarch等报道用静脉滴注免疫球蛋白的方法治疗8例对皮质激素疗效不好,或对常规治疗方法无法耐受的少年天疱疮患者,并进行了平均71.7个月的随访。其中7例患者获得了临床缓解。在随访期间,只有1例患者有轻微头痛,未发现严重不良反应,表明免疫球蛋白是一种治疗少年天疱疮的安全的生物制剂。4.3免疫清除疗法此法包括免疫吸附、血浆置换等。天疱疮的表皮松解是由循环自身抗体分别与寻常型天疱疮的桥粒钙黏素桥粒芯糖蛋白3(DSg3)和落叶型天疱疮的桥粒芯糖蛋白1(Dsg1)结合引起。研究表明免疫吸附治疗性去除抗桥粒芯糖蛋白自
[22]
身抗体可使临床病情缓解。Shimanovich等研究表明,葡萄球菌A蛋白免疫吸附可以使天疱疮患者桥粒芯糖蛋白迅速下降,从而引起临床缓解。但单用此法病情容易复发,如配合利妥昔单抗和静脉免疫球蛋白疗法可以延缓复发时间。
4.4光化学疗法多采用短期体外光化学疗法,通过改变光敏感细胞的免疫活性,从而激活宿主的免
可作为治疗寻常型天疱疮患者的辅助疗法,疫反应,
尤其适用于对药物治疗耐受的患者。体外光置换疗法也是治疗寻常型天疱疮的有效选择,但其长期疗
[23]
效和不良反应目前仍未阐明。5自体外周血造血干细胞移植
大剂量免疫抑制剂联合造血干细胞移植治疗系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化、多发性
[24]
硬化等的研究工作已经取得了许多重大的进展,首次将其应用于天疱疮治疗的报道则源于国内对
1年后各经自体干细胞移植治疗的3例患者的随访,
项指标均正常,未出现复发及并发症。这提示自体外周血造血干细胞移植治疗重症或迁延不愈的天疱疮近期疗效显著,且相对安全,但远期疗效尚需观察。该方法值得进一步探索。6免疫调节法
6.1复方甘草酸苷复方甘草酸苷(商品名美能),能阻碍花生四烯酸代谢酶,有抗炎症、抗过敏和免疫调节作用。甘草酸在体外试验具有以下免疫调节作用:对T细胞活化的调节作用;对干扰素的诱导作用;活化自然杀伤细胞的作用;促进胸腺外T淋巴细胞分化的作用。它可以通过调节天疱疮患者T细胞
[26]
的活化,达到缓解其病情的作用。秦智芬等研究
[25]
[21]
Jul.2012,Vol.18,No.14医学综述2012年7月第18卷第14期MedicalRecapitulate,
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发现,以复方甘草酸苷60~80mL加入5%葡萄糖
250mL中静脉滴注,每天1次联合激素治疗天疱疮患者,皮损控制的时间显著短于单独应用激素组,并且激素的累计量也明显比单用激素组少。
6.2氨苯砜氨苯砜是一种抗溶酶体酶药物,有一定的免疫调节作用。近年来有报道氨苯砜应用于天疱疮患者,联合激素应用可减少激素用量。Heaphy[27]
等对9例无法减少激素和免疫抑制剂用量的寻常
结果除了1例患者型天疱疮患者加用氨苯砜治疗,
其他患者疗效显著,并可以逐渐减无法控制病情外,
量皮质激素。此外,对少数患者应用烟酰胺、沙利度
磺胺吡啶、四环素或单纯应用肝素也有一定的效胺、[5]果。7预后
影响天疱疮患者预后的因素已有诸多报道。通
[28]
常认为寻常型天疱疮预后较其他类型差。白丽等研究发现:①60岁以上患者的病死率远远高于60岁
故推测年龄对天疱疮患者预后的影响可能以下者,
较大。考虑主要是由于老年患者免疫功能衰退,对
感染、恶性病变的易患性增某些自身免疫性疾病、
重加。②疾病严重度与预后的关系似乎较为密切,
症患者的预后较中症患者更差。这可能是由于重症患者的皮损面积更为广泛,体液、蛋白质大量丢失,从而导致机体抵抗力降低,继发感染概率增加,预后
口腔溃疡不良。③寻常型天疱疮患者的病情较重,
的发生率较高,且多伴有全身症状,对预后不利。
[29]
Chams-Davatchi等对1209例天疱疮患者的分析
发现,同时有黏膜和皮肤损害的天疱疮患者预后比
[30]
其他患者差。Zaraa等回顾性分析37例寻常型天
发现在年龄、性别、发病持续疱疮和落叶型天疱疮,
时间、播散性损害、死亡时间上没有显著差别,寻常型天疱疮和落叶型天疱疮有着同样的临床过程。8结语
天疱疮是一种多因素引起的自身免疫性疾病,其发病机制尚未完全明了。虽然近年出现了许多前景较好的治疗药物及方法,但仍处于临床探索阶段,需要更长时间的观察。参考文献
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