性早熟

【疾病名】性早熟

【英文名】precocious puberty

【别名】proeotia；sexual precocity；性机能发育过早；性功能发育过早

【ICD号】E30.1

【病因和发病机制研究的进展】

1.病因研究进展

(1)真性性早熟的病因及发病机制：

①特发性性早熟：绝大多数的真性性早熟属于特发性性早熟。约占女性病例80%以上，男性病例40%。系因下丘脑的神经内分泌调节功能异常，中枢神经系统的兴奋性因素提前占优势，使下丘脑视前内侧核、弓状核提早产生过多的GnRH，导致下丘脑-垂体-性腺轴提前发动，且功能亢进所致。

②中枢神经系统病变：少数真性性早熟是因中枢神经系统的器质性病变累及下丘脑-垂体，使之促性腺功能提前活跃，可有病毒性脑炎、脑膜炎、脑外伤、鞍上蛛网膜囊肿、脑积水及下丘脑、垂体、松果体等部位的肿瘤。常见肿瘤为视交叉胶质瘤、颅咽管瘤、垂体微腺瘤、松果体瘤等。下丘脑错构瘤

(hamartoma)多位于第三脑室底灰结节与乳头体之间，是异位的神经组织过度增生形成，属先天发育异常，其中含有异位的分泌GnRH的神经元，不受正常负反馈机制的抑制，当GnRH呈脉冲样释放时即可导致性早熟。

3.原发性甲状腺功能减低：原发性甲状腺功能减低即呆小病，若未经甲状腺素替代治疗，使病情持续存在，可因T、T分泌过少，负反馈作用减弱，导致下丘脑促甲状腺素释放激素(TRH)分泌增多，刺激腺垂体泌乳素(PRL)、促甲状腺素(TSH)分泌增加，而TSH、FSH、LH均为糖蛋白，三者具有共同的α链，当腺垂体TSH合成过多时，过剩的α链可引起FSH、LH合成、分泌也同时增加，从而导致女童乳房发育，男童睾丸增大。

(2)假性性早熟的病因及发病机制：

①McCune-Albright综合征：外周性性早熟伴多发性骨囊性纤维结构不良、皮肤片状棕褐色色素沉着(亦称牛奶咖啡斑)。多数同时伴多种内分泌腺功能异常。近年来对本病的发病机制已研究较清楚，认为本病属典型的假性性早熟。多肽类激素对靶细胞或组织发挥作用需通过分布在细胞表面的激素受体、信息转导蛋白(G蛋白)及其偶联的效应器(腺苷酸环化酶)来完成。G蛋白的作用

是将细胞外信号从被激活的细胞表面受体传导给细胞内效应器。G蛋白是由3个不同的亚基，即α、β、γ亚基构成的异源三聚体，α亚基能结合二磷酸鸟苷(GDP)和GTP。当对靶细胞具有刺激功能的配体与细胞表面的相应受体形成配体-受体复合物，该复合物作用于Gs蛋白，使其α亚基对GDP亲和力下降，而对GTP的亲和力升高，故GTP置换Gs蛋白α亚基上的GDP，形成配体-受体-Gs蛋白-GTP复合物，从而导致α亚基与β、γ亚基解离并被激活，刺激腺苷酸环化酶活化，从而增加cAMP合成，引起靶细胞功能活跃。由于α亚基具有GTP酶活性，能水解GTP成为GDP，从而使α亚基重又与β、γ亚基整合，回复到原先的静止状态。本征系因胚胎早期的体细胞内编码细胞膜上Gs蛋白α亚基的基因发生点突变，使其第201位的精氨酸为组氨酸或半胱氨酸替代。这可显著降低Gs蛋白α亚基内在的GTP酶活性，引起腺苷酸环化酶的持续激活，导致cAMP水平的增高与积累，从而诱生激素反应细胞的增殖及自主性功能亢进。故可出现多种内分泌腺的功能异常，其性早熟是由卵巢黄体化的滤泡囊肿自主性的产生过多的雌激素所致。由于在胚胎早期的体细胞发生突变，故形成嵌合体，因此骨骼及皮损等病灶呈节段性分布。

②家族性高睾酮血症：也称家族性男性非GnRH依赖性性早熟。属常染色体显性遗传，仅男性发病。系因LH受体的基因发生点突变，致使该受体的第6跨膜区部位的第564位门冬氨酸为甘氨酸替代或第578位的门冬氨酸为酪氨酸替代，或第581位的胱氨酸为精氨酸替代，造成该受体在无LH刺激下发生自主性功能激活，由于LH受体是Gs蛋白偶联型受体，通过Gs蛋白的介导，引起腺苷酸环化酶的持续激活，导致cAMP水平的增高与累积，从而产生性腺自主性功能亢进。睾丸间质细胞在无LH兴奋下自主性合成与分泌睾酮，使阴茎增大，阴毛早现并使曲细精管发育，睾丸增大，甚至可排精。血清睾酮水平虽显著升高，但对GnRH激发无LH、FSH升高的应答反映，这是与GnRH依赖性性早熟的主要区别之处。女性体内虽也可出现相同的基因突变，但由于卵巢在无FSH的联合作用下，仅LH受体的功能激活，尚不足以启动其性腺类固醇激素的合成及卵泡发育，所以在女性不引起性早熟。

③肾上腺疾患：先天性肾上腺皮质增生症是引起典型假性性早熟的一个常见疾病。本症是一组由于肾上腺皮质激素生物合成过程中所必需的酶先天性缺陷所导致的疾病。酶缺陷的种类可有9种之多，但绝大多数为21羟化酶缺陷，

占90%以上，11β羟化酶缺陷约占5%。酶缺陷的根本原因是由于控制这些酶合成的基因突变所致。本病为单基因遗传病，患儿均是基因缺陷的纯合子，故属常染色体隐性遗传。编码21羟化酶的功能基因为CYP21B基因，定位于第6号染色体的短臂上，该基因的突变可分为4类：点突变约占67%，30kb片段缺失约占19%，基因转化约占8%，其他少见类型约占6%。酶缺陷的结果是一方面导致糖皮质激素和盐皮质激素合成途径的终产物不足，其中皮质醇缺乏可反馈的引起垂体ACTH分泌增多，刺激肾上腺皮质增生，并可引起皮肤、乳晕、外生殖器色素沉着，而醛固酮缺乏可引致一系列失盐的表现；另一方面又导致皮质激素生物合成途径的中间产物(17α孕烯醇酮、17α羟孕酮)堆积，由于患儿肾上腺皮质合成雄激素途径的各种酶并无缺陷，因此大量堆积的中间产物势必经该途径产生大量的脱氢异雄酮及雄烯二酮，造成患儿体内雄性激素异常增高。脱氢异雄酮可促进骨骼的生长，促进毛发特别是阴毛、腋毛的增生及阴茎、阴蒂的发育，当体内的脱氢异雄酮自幼即持续的异常增高，在男童可引起假性性早熟，而女童则引起异性性早熟(外生殖器假两性畸形)。11β羟化酶缺陷的患儿，还造成中间产物脱氧皮质酮的堆积，可引起高血压。除先天性肾上腺皮质增生外，肾上腺后天性疾病如肾上腺肿瘤或增生，若产生过多的性激素，也可导致假性性早熟，但临床上比较少见。

④性腺肿瘤：因瘤体自律性分泌大量性激素所致。常见有卵巢囊肿，儿科临床上所见的卵巢囊肿，多在数月后会自行消退，但有再发的可能。卵巢的恶性肿瘤如颗粒细胞瘤和卵泡膜细胞瘤临床上也可见。睾丸间质细胞瘤较少见。 ⑤异位产生促性腺激素的肿瘤：瘤体产生促性腺激素样物质，也可刺激性腺分泌过多性激素，导致假性性早熟。较为常见的为绒毛膜上皮癌及畸胎瘤，可分泌绒毛膜促性腺激素(HCG)、肝母细胞瘤可分泌类似LH样物质。

⑥摄入外源性性激素：大量或长期服用含有性激素的药物或食物，或使用含性激素的护肤品，均可引起血液中性激素水平增高，导致假性性早熟，这种情况近年来有逐渐增多的趋势。临床上较常见的是儿童误服避孕药，往往误服1、2片即可引起明显假性性早熟症状。如果儿童较长期服用含有蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕蛹或动物初乳等的制剂，由于其中含有较多的性激素，甚至促性腺因子，也可引起假性性早熟。

(3)部分性性早熟的病因及发病机制：

①单纯性乳房早发育：可能由于患儿的下丘脑稳定的负反馈调节尚未建立，当卵巢分泌的雌激素增多时，垂体FSH的分泌无明显减少，造成血E及FSH一时性增高所致。此外，摄入外源性性激素也可能在一段时间内引起单纯性乳房早发育，日久后才导致内生殖器官的异常发育。

②单纯性阴毛早现：可能由于患儿的肾上腺皮质过早的分泌脱氢异雄酮或阴毛、腋毛的毛囊上的受体对脱氢异雄酮过早的敏感有关。

2.发病机制研究进展

【诊断研究进展】

【诊断研究进展】：

1.辅助诊断检查进展

(1)实验室检查进展：

①血清性激素测定：性激素的分泌呈现出显著的年龄特点，如在2岁前，男孩血睾酮、女孩血雌二醇均较高，2岁后下降并持续维持在低水平，至青春期再度升高，其水平与发育程度密切相关。性早熟者性激素水平较正常同龄小儿显著升高，而性腺肿瘤者的性激素往往增加更甚。先天性肾上腺皮质增生者的血17α-羟孕酮及尿17-酮类固醇升高。

②促性腺激素测定：对于鉴别真性和假性性早熟具有较大意义。真性性早熟者的促性腺激素水平升高，假性者水平低，肿瘤患者则显著升高。卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)的分泌也具有与性激素类似的年龄差异，在青春期早期，其分泌特点为睡眠诱发的脉冲式释放。因此，一次性血标本往往不能够反映出真正的分泌水平，如留取24h尿标本测定则意义较大。

③黄体生成素释放激素(LHRH)兴奋试验：此试验对鉴别真性和假性性早熟很有价值。按100µg/m静脉注射LHRH，于注射前及注射后15，30，60，90min分别采血测定血清FSH及LH含量。在静脉注射后15～30min，真性性早熟者的FSH与LH水平成倍升高，而假性性早熟者无此反应，单纯性乳房早发育者仅稍有增高。

④阴道脱落细胞涂片检查：女性小儿进行连续阴道脱落细胞涂片检查可以了解雌激素对阴道上皮细胞的影响程度，用以判断雌激素水平的高低。

(2)特殊检查进展：

①骨骼发育指标的检测：

A.骨龄：骨龄反映骨骼的成熟度，能够较为准确地反映青春发育的程度。目前认为TW2计分法是骨龄评定最为精确的方法之一，其根据左手的桡骨下端、腕骨及手掌、指骨的骨化中心和干骺端的发育程度进行评分计算。真性性早熟及先天性肾上腺皮质增生症患者，骨龄往往较实际年龄提前。单纯性乳房早发育者骨龄不提前，而原发性甲状腺功能减低者骨龄显著落后。

B.骨矿含量及骨密度：骨矿含量及骨密度是骨盐沉积状况的一种定量指标，在儿童期及青春期均能比较精确地反映出骨骼的发育与成熟程度。通常采用单光子吸收骨矿分析仪来测定桡骨中、下1/3交界处的骨宽度及骨矿含量，再换算出骨密度值。骨龄与骨矿含量及骨密度从不同的方面反映出骨骼的发育及成熟程度，两者是相辅相成的。真性性早熟小儿的骨矿含量及骨密度大多较同龄小儿显著增高，且病情越重、病程越长越显著。

②盆腔B超：除了可以确定女童的卵巢有无占位性病变外，还可观察卵巢和子宫的发育情况。未发育的子宫呈管型，青春后期的子宫呈琵琶型。盆腔B超还能准确地测定出子宫和卵巢的长、宽、厚径，计算其体积大小。此外，还能进一步测定出卵泡的直径及数目，如果卵巢内出现数个大于0.4cm的卵泡，即表示青春发动已开始，而卵泡直径大于0.5cm，则即将排卵。

③头颅磁共振显像(MRI)：头颅MRI具有多方位成像、不受骨骼伪影干扰、对软组织有良好的分辨率等优点，能清楚显示出下丘脑、垂体、松果体及其邻近脑组织的病变，如果采用顺磁性造影剂则可以进一步提高对微细病变的检测率。因此，头颅MRI是目前诊断下丘脑、垂体疾病最理想的影像检查技术。对器质性病变所致真性性早熟的病因诊断，如下丘脑错构瘤、垂体微腺瘤、松果体瘤等的确诊，也很有价值。

④CT检查：鉴于头颅CT检查可能会引起儿童脑垂体放射性损伤，尤其是处于青春发育阶段的脑垂体对射线更为敏感，且骨骼伪影可以明显干扰软组织病变的正确判断，故头颅CT检查正逐渐被MRI检查所替代。

⑤其他：肾上腺B超及放射性核素显像有助于肾上腺皮质增生及肿瘤的诊断，长骨摄片则有利于鉴别多发性骨纤维发育不良。

2.临床诊断进展 性早熟的诊断应为3步：①明确是否为性早熟。②明确性早熟种类(真性性早熟、假性性早熟、不完全性性早熟)。③明确性早熟病因。首先根据患儿临床表现确定患儿是否有性早熟，此时需要观察患儿营养、