高迁移率族蛋白1及其受体晚期糖基化终末产物的表达与子痫前期发病的关系

．７４６

．临床研究．

高迁移率族蛋白１及其受体晚期糖基化

终末产物的表达与子痫前期发病的关系

高琳刘文辉栾南南

冯冲

尚涛

【摘要Ｊ

目的探讨高迁移率族蛋白ｌ（ＨＭＧＢｌ）及其受体晚期糖基化终末产物（ＲＡＧＥ）表达

中ＨＭＧＢｌ和ＲＡＧＥ的蛋白定位及表达情况。结果

（１）ＨＭＧＢｌ蛋白定位及分布：正常对照组孕妇

（或）细胞质内呈略高于背景的淡棕黄色染色；晚发型子痫前期组孕妇ＲＡＧＥ阳性细胞分布与正常对照组一致，但ＲＡＧＥ阳性细胞数量明显增多，染色强度也明显增强；早发型子痫前期组孕妇ＲＡＧＥ主义（Ｐ＞Ｏ．０５）；但两组均明显高于正常对照组的２５％（３／１２），差异有统计学意义（Ｐ＜Ｏ．０５）。结论子痫前期孕妇胎盘组织中的ＨＭＧＢｌ和ＲＡＧＥ蛋白表达水平升高，可能是子痫前期发病的重要机制之一；ＨＭＧＢｌ和ＲＡＧＥ在早发型和晚发型子痫前期孕妇胎盘组织中的表达部位不同，可能与不同临床类型的子痫前期发生有关。

【关键词】先兆子痫；胎盘；ＨＭＧＢｌ蛋白；受体，细胞表面；糖基化终产物，高级

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作者单位：１１０００４沈阳，中国医科大学附属盛京医院妇产科［高琳（现在大连医科大学附属第一医院妇产科

１１６０“）］

通信作者：尚涛，Ｅ耻Ｉｉｌ：ｓｈａｎｇｔ∞４６＠ｙａＩＩｍ眦∞

与子病前期发病的关系。方法２００６年３月至２００ｒ７年３月中国医科大学附属盛京医院住院分娩的１５例早发型子痫前期孕妇（早发型子痫前期组）、２２例重度子痫前期孕妇（晚发型子痫前期组）、１２例正常足月孕妇（正常对照组）。采用链霉亲和素－生物素一过氧化物酶复合物法检测３组孕妇胎盘组织胎盘组织中无或仅有极少量ＨＭＧＢｌ弱阳性细胞。主要见于滋养细胞层、单核巨噬细胞、蜕膜细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞和绒毛间质细胞，ＨＭＧＢｌ在胞质内呈弥漫性分布，并呈略高于背景的淡棕黄色；晚发型子痫前期组孕妇胎盘组织中ＨＭＧＢｌ阳性细胞分布与正常对照组一致。但ＨＭＧＢｌ阳性细胞数量明显增多，染色强度也明显增强；早发型子痫前期孕妇胎盘组织中ＨＭＧＢｌ主要分布于细胞滋养细胞，细胞核内可见深棕色染色，核膜皱缩。（２）ＲＡＧＥ蛋白定位及分布：正常对照组孕妇胎盘组织中无或仅有极少量ＲＡＧＥ弱阳性细胞，ＲＡＧＥ主要见于合体滋养细胞、血管内皮细胞，细胞膜和要见于滋养细胞层，细胞呈ＲＡＧＥ强阳性表达。（３）ＨＭＧＢｌ蛋白阳性表达率：早发型子痫前期组为７３％（１ｌ／１５），晚发型子痫前期组为６４％（１４／２２），两组比较，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；但两组均明显高于正常对照组的１７％（２／１２），差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。（４）ＲＡＧＥ蛋白阳性表达率：早发型子痫前期组为８０％（１２／１５），晚发型子痫前期组为８２％（１８／２２），两组比较，差异无统计学意

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近年来，子痫前期与炎症的关系越来越受到重对照组孕妇平均年龄（２９±３）岁，分娩时平均孕周（３８．９±１．１）周。３组孕产妇年龄比较，差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５），晚发型子痫前期组与正常对照组孕周比较，差异无统计学意义（Ｐ＞Ｏ．０５）。

二、方法

１．标本采集与处理：胎盘娩出后，于胎盘中央（脐带附着部）母体面立即取ｌ

视。高迁移率族蛋白１（ｈｉｇｈｍｏｂｉｌ畸ｇ∞ｕｐｂｏｘ１，

ＨＭＧＢｌ）是近年发现的一种独立的晚期炎性介质，通过与细胞膜表面晚期糖基化终末产物受体（Ｉ．ｅｃｅｐｔｏｒ

ｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄ９１ｙｃａｔｉｏｎｅｎｄ

ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＲＡＧＥ）

结合，激活细胞内信号传导途径，产生一系列病理损伤，参与脓毒症、动脉粥样硬化、关节炎等多种全身性和局部性炎性疾病的发病过程…。目前尚不清楚ＨＭＧＢｌ及ＲＡＧＥ与妊娠期高血压疾病之间的关系，ＲＡＧＥ可诱导氧化应激和炎症反应，与子痫前期的关系较受关注…。本研究通过检测子痫前期患者胎盘组织中ＨＭＧＢｌ和ＲＡＧＥ蛋白的表达变化，探讨其与子痫前期发病的关系，为进一步寻找子痫前期的预测指标和治疗靶点提供依据。

资料与方法

一、资料来源

选取２００６年３月至２００７年３月在中国医科大

ｃｍ×ｌ伽×ｌ

ｃｍ大

小组织，生理盐水冲洗后固定于１０％甲醛，标本集中送病理科，常规石蜡包埋切片。

２．链霉亲和素－生物素一过氧化物酶复合物法检

测胎盘组织中ＨＭＧＢｌ与ＲＡＧＥ蛋白的定位与表达：ＨＭＧＢｌ小鼠抗人单克隆抗体购自美国Ｒ＆Ｄ公司；ＲＡＧＥ兔抗人多克隆抗体购自北京博奥森公司；链霉亲和素－生物素一过氧化物酶复合物法（ｓＡＢＣ）试剂盒购自中国武汉博士德公司；行免疫组化ＳＡＢＣ法检测时，每批实验均设阳性及阴性对照，ＨＭＧＢｌ和ＲＡＧＥ蛋白阳性对照为已知阳性切片，以

磷酸盐缓冲液（ＰＢＳ）代替一抗作为阴性对照。

３．结果判定：镜下随机选择１０个高倍视野，每

学附属盛京医院住院分娩的４９例孕妇，其中包括

１５例早发型子痫前期孕妇（早发型子痫前期组），２２例重度子痫前期孕妇（晚发型子痫前期组），１２例正常足月孕妇（正常对照组）。子痫前期诊断标准参照乐杰主编《妇产科学》（第６版）。本研究获患者

个视野计数１００个细胞，根据阳性细胞的百分率分

为４个等级：阳性细胞数≤５％为０分；６％一２５％计１分；２６％一５０％计２分；＞５０％计３分。细胞染

色强度也分为４个等级：无着色计０分；淡黄色计１分；棕黄色计２分；深棕色计３分。阳性细胞

百分率评分与细胞染色强度评分相加后得出综合

知情同意。３组孕妇均无其他妊娠合并症及并发

症，既往健康，无高血压、高脂血症、动脉硬化、糖尿病、结缔组织病和心肝肾疾病等病史。早发型子痫前期组孕妇平均年龄（３ｌ±５）岁，分娩时平均孕周（３４．２±２．８）周；晚发型子痫前期组孕妇平均年龄（３０±５）岁，分娩时平均孕周（３８．２±２．８）周；正常

评分。综合评分≥４分为阳性表达，＜４分为阴性

表达。

三、统计学方法

使用Ｅｘｃｅｌ２００３和ＳＰｓＳ

１１．５统计软件包进

行处理。采用多个独立样本均数比较的单因素方差分布

正常对照组孕妇胎盘组织中无或仅有极少量ＲＡＧＥ弱阳性细胞，ＲＡＧＥ蛋白主要见于合体滋养细胞、血管内皮细胞和单核巨噬细胞。ＲＡＧＥ主要位于细胞膜和（或）细胞质内，呈略高于背景的淡棕黄色弱阳性表达。晚发型子痫前期组孕妇胎盘组织中ＲＡＧＥ阳性细胞的分布与正常对照组一致，但ＲＡＧＥ阳性细胞数量明显增多，染色强度也明显增强，ＲＡＧＥ阳性颗粒粗大，呈现明显高于背景的棕黄色或深棕黄色阳性表达。早发型重度子痫前期组孕妇胎盘组织中ＲＡＧＥ主要见于细胞滋养细胞，呈深棕黄色强阳性表达。见图２。

三、各组孕妇胎盘组织中ＨＭＧＢｌ和ＲＡＧＥ蛋白的阳性表达率比较

早发型和晚发型子痫前期组孕妇胎盘组织中

分析，计数资料组间率的比较采用ｘ２检验。

结

果

一、各组孕妇胎盘组织中ＨＭＧＢｌ蛋白定位及分布

正常对照组孕妇胎盘组织中无或仅有极少量ＨＭＧＢｌ弱阳性细胞，主要见于滋养细胞、单核巨噬细胞、蜕膜细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞和绒毛间质细胞。ＨＭＧＢｌ在胞质内呈弥漫性分布，并呈略高于背景的淡棕黄色染色。晚发型子痫前期组ＨＭＧＢｌ阳性细胞中的分布与正常对照组一致，但ＨＭＧＢｌ阳性细胞数量明显增多，阳性染色强度也明显增强，且整个胎盘间质细胞呈淡棕色染色。早发型子痫前期孕妇胎盘组织中ＨＭＧＢｌ主要分布于细胞滋养细胞，细胞核内可见深棕色染色，其染色强度高于胞质，核膜皱缩，整个细胞呈现明显高于背景的棕黄色或深棕黄色。见图ｌ。

二、各组孕妇胎盘组织中ＲＡＧＥ蛋白的定位及

ＨＭＧＢｌ和ＲＡＧＥ蛋白阳性表达率均明显高于正常

对照组，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；而早发型子痫前期组与晚发型子痫前期组比较，差异则无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。见表ｌ。

图ｌ各组孕妇胎盘组织中ＨＭＧＢｌ蛋白的定位及分布。ｓＡＢＣ

×４００

ｌＡ：正常对照组孕妇胎盘组织中滋养细胞、蜕膜细胞、血管平滑肌

细胞、血管内皮细胞和绒毛间质细胞中均有少量ＨＭＧＢｌ蛋白弱阳性细胞ｌＢ：晚发型子痫前期组孕妇胎盘组织中ＨＭＧＢｌ蛋白阳性染色的细胞数量增多，染色强度增强，部分细胞核阳性染色强度增强ｌＣ：早发型子痫前期组孕妇胎盘组织中ＨＭＧＢｌ蛋白阳性染色的细胞主要分布于细胞滋养细胞。呈棕黄色强阳性表达

圈２各组孕妇胎盘组织中ＲＡＧＥ蛋白的定位及分布。ｓＡＢｃ

×４００

２Ａ：正常对照组孕妇胎盘组织中ＲＡＧＥ蛋白主要见于合体滋养细

胞、血管内皮细胞和单核巨噬细胞的细胞膜和（或）细胞质内，但ＲＡＧＥ阳性细胞数极少，且呈弱阳性表达２Ｂ：晚发型子痫前期组孕妇胎

盘组织中ＲＡＧＥ蛋白阳性染色的细胞数量明显增多，染色强度也明显增强，ＲＡＧＥ阳性颗粒粗大２Ｃ：早发型子痫前期组孕妇胎盘组织中

ＨＭＧＢｌ蛋白主要见于细胞滋养细胞，呈深棕色强阳性表达

表１

各组孕妇胎盘组织中ＨＭＧＢｌ和ＲＡＧＥ

蛋白的阳性表达率比较

妇【８ｄ０１。ＲＡＧＥ及其配体家族参与多种炎性疾病的发生、发展，在子痫前期孕妇胎盘组织中ＲＡＧＥ表．达也明显升高，而其配体晚期糖基化终产物（ＡＧＥ８）组别总例数百两熹、莉ｉ‰

正常对照组

１２２

１７３

２５

早发型子痈前期组１５ｌｌ７３‘１２８０‘晚发型子痫前期组

２２

１４

６４止

１８

８２止

注：“ａ”表示与正常对照组比较，Ｐ＜０．０５；％”表示与早发型子痛前期组比较，Ｐ＞ｏ．０５

讨论

一、ＨＭＧＢｌ和ＲＡＧＥ蛋白与子痫前期发生、发展的关系

ＨＭＧＢｌ是一族含量丰富的非组蛋白的核蛋白，

在细胞核内主要起骨架蛋白的作用，与染色体的稳定性有关，并对基因的转录过程有调节作用。ｗａｎｇ等【２３研究发现，ＨＭＧＢｌ在细胞外具有明显的促炎因子效应，能刺激多种细胞合成促炎细胞因子。与脂多糖相比，ＨＭＧＢｌ引起的肿瘤坏死因子ｄ（ＴＮＦ－仅）分泌曲线呈双峰型。动物实验表明，给予ＨＭＧＢｌ抗体或ＨＭＧＢｌ抑制剂可有效抑制炎症反应，但ＨＭＧＢｌ抗体并不能明显改变由脂多糖诱导的ＴＮＦ．仅、白细胞介素（ＩＬ）１、ＩＬ－８的表达水平ｐｏ。这说明ＨＭＧＢｌ是一个独立的炎性介质。与ＴＮＦ－ｄ等早期炎性介质相比，ＨＭＧＢｌ发生变化较晚，但持

续时间明显延长，是一种潜在的晚期炎性介质。

ＨＭＧＢｌ可通过免疫细胞分泌和坏死细胞释放两种途径转移至细胞外ＨＪ。

ＲＡＧＥ则属于免疫球蛋白超家族，是ＨＭＧＢｌ的

细胞膜表面受体之一。正常生理状态时，ＲＡＧＥ的

ｍＲＮＡ和蛋白呈低水平表达，然而在疾病状态下，如果局部存在ＲＡＧＥ的配体堆积，可以通过受体依赖的方式上调ＲＡＧＥ的表达并与其结合，使细胞活

化，放大配体的生物学作用，最终导致组织细胞的损

害∞Ｊ。ＲＡＧＥ的配体并不是一个简单的多肽，而是一个配体家族。在不同的疾病状态下ＲＡＧＥ可以

结合多种配体。不同配体作用于ＲＡＧＥ，引起的生

物学效应不同旧Ｊ。

子痫前期的病因和发病机制仍不十分清楚，炎

性反应在子痫前期发病中的作用受到越来越多学者的关注。正常妊娠即存在轻度的炎性反应，子痫前

期孕妇也有炎性反应，且与妊娠期发生败血症孕妇的炎性反应相类似一Ｊ。子痫前期是母体对妊娠产生的过度炎性刺激的反应，子痫前期孕妇血清中Ｃ反应蛋白、ＩＬ一６、ＩＬ－８、单核细胞趋化因子１（ＭｃＰ—１）等多种炎性损伤标志物水平明显高于正常孕

及ｓ１００／钙粒蛋白在子痫前期孕妇血清中的水平也明显增高¨卜１２Ｊ，而ＨＭＧＢｌ在子痫前期孕妇胎盘组织中的表达情况尚未见相关报道。本研究显示，作为晚期炎性介质的ＨＭＧＢｌ在子痫前期孕妇胎盘组织中的表达明显升高。正常孕妇胎盘组织中仅见极少量的ＨＭＧＢｌ表达呈弱阳性的细胞，表达部位主要位于细胞质内。子痫前期孕妇胎盘组织中ＨＭＧＢｌ的表达部位与正常妊娠基本一致，但阳性细胞数量和表达强度均明显高于正常妊娠者。提示子痫前期孕妇胎盘组织局部分泌并释放ＨＭＧＢｌ是其重要来源。合体滋养细胞、血管内皮细胞和单核巨噬细胞均可见ＲＡＧＥ表达，与文献［１１］报道一致。考虑这３种细胞是ＨＭＧＢｌ主要作用的靶细胞。ＨＭＧＢｌ以旁分泌和自分泌的形式作用于胎盘组织，发生子痫前期时，这种作用进一步增强，引起机体系统性和局限性的病变。妊娠早期的氧化应激、免疫损伤等引起胎盘局部组织细胞受损，诱导单核巨噬细胞、血管内皮细胞、细胞滋养细胞表达并分泌包括ＨＭＧＢｌ在内的多种炎性介质，从而引发全身性炎性

反应，并在一定水平上维持“炎症一抗炎”系统的平

衡。当这种平衡被打破，处于炎性失控状态时，ＨＭＧＢｌ分泌释放增加，而细胞外的ＨＭＧＢｌ又可引起免疫细胞分泌促炎因子，形成了一个正反馈环路，ＨＭＧＢｌ—ＲＡＧＥ的作用被放大，加重了靶组织的损伤，形成了子痫前期状态下的病理改变。

二、ＨＭＧＢｌ与早发型子痫前期的关系

近年来，早发型子痫前期的临床意义受到国内外学者的普遍关注。杨孜等【ｌ纠报道，不同临床发病类型及特点与围产结局明显相关，子痫前期发病越早，预后越差。本研究发现，早发型子痫前期孕妇胎盘组织中ＲＡＧＥ蛋白的表达，与晚发型子痫前期孕妇一致，而ＨＭＧＢｌ在部分细胞滋养细胞中为强阳性表达，这些细胞呈坏死表现，核内染色增强，核膜皱缩。推测细胞滋养细胞损伤坏死并释放ＨＭＧＢｌ，可能是早发型子痫前期孕妇发病的重要病理生理机制之一，妊娠早期ＲＡＧＥ可能由ＨＭＧＢｌ之外的配体激活。妊娠时，孕妇体内处于高代谢状态，ＡＧＥｓ不断积累，上调ＲＡＧＥ的表达，同时炎性损伤刺激免疫细胞分泌的ＨＭＧＢｌ入血，ＲＡＧＥ与其配体ＡＧＥｓ、ＨＭＧＢｌ或ｓ１００蛋白结合，激活细胞内信号

传导途径，诱导氧化应激和炎性损伤反应，又可进一

步导致细胞坏死，ＨＭＧＢｌ释放增多。正是由于这种正反馈效应才导致子痫前期的发生、发展。而早发型子痫前期孕妇可能在发病初期由于氧化应激、免疫平衡失调等原因直接引起细胞滋养细胞损伤坏死，核内ＨＭＧＢｌ释放人血，ＨＭＧＢｌ表达水平升高，

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使得滋养层细胞中的ＲＡＧＥ表达上调，并通过与其结合，激活不同细胞内信号传导而引发不同的生物

学效应。在组织病理上表现为细胞滋养细胞受损、

【６］Ｋｕｎｉｙａｓｕ

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侵蚀能力下降，对子宫血管壁不能完全侵入，使得胎

盘浅植入；合体滋养细胞分泌的细胞因子及类纤维蛋白等的作用增强，继而损伤血管内皮细胞，引起子宫螺旋动脉粥样硬化性改变。最终导致子宫一胎盘

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ＪＨｙｐ叭ｅｎｓ，２００４，１７：１５４－１６０．

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循环阻力升高，胎盘血流灌注不足，甚至发生功能障

碍，导致子痫前期发病。这也是为什么早发型子痫前期患者发病快、病情重的可能原因。

由于ＲＡＧＥ可与多种配体结合，ＨＭＧＢｌ也可激

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Ｐｌａｃ蜘ｔａ。２００６，２７：２２５－２３３．

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活多种受体，不同的配体与受体结合激活不同的细

胞内信号传导通路，引发不同的病理生理效应，在这一网络中，ＨＭＧＢｌ和ＲＡＧＥ发生作用的时间先后、

生物学效应的不同，都可能成为子痫前期发生、发展

的关键点。

参考文献

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（收稿日期：２０ｃｒ７－１２－２８）

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（本文编辑：侯存明）

．消息．

妇产科围手术期相关问题及治疗并发症学术研讨会通知

手术是妇产科疾病最重要的治疗方法之一。随着科学的发展和医学模式的转变，很多新的手术方式不断应用于临床，规范化、人性化、微创化是妇产科手术的发展趋势。对妇产科围手术期相关问题及治疗并发症的处理是提高妇产科治疗质量的重要内容之一。为了加强对妇产科围手术期相关问题及治疗并发症的认识，《中华妇产科杂志》编委会将

问题及治疗并发症学术研讨会”，会议将邀请全国著名专家现场授课，介绍防治手术并发症及相关问题的研究进展及经验，并以互动方式进行讨论，欢迎同道们踊跃参会。

联系地址：北京东四西大街４２号中华妇产科杂志编辑部（邮政编码：１００７１０）；联系人：姚红萍（电话：ＯｌＯ－８５１５８２１４）或赵晓雯（电话：０１０＿Ｂ５１５８２１３）。本次会议将颁

发国家级继续医学教育学分。

于２００８年１１月７一ｌＯ日在郑州召开“妇产科围手术期相关