高迁移率族蛋白1在急性肺损伤中的作用

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?综述?

高迁移率族蛋白１在急性肺损伤中的作用

张之龄，朱健

（上海交通大学附属第九人民医院急诊科，上海２０００１１）

中图分类号：Ｒ５６３文献标识码：Ａ

ＤＯＩ：１０．３９６９／Ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２石７９０．２０１１．０１．０４０

急性肺损伤（ＡＬｌ）和急性呼吸窘迫综合征（ＡＲＤＳ）是一组由严重感染、休克、创伤、烧伤及误吸等非心源性致病因素导致的肺部炎性反应和血管通透性增加综合征。临床表现为低氧血症和呼吸困难。其主要病理特征是由包含中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞等炎性反应细胞介导的多种炎症介质瀑布样放大的级联效应，炎症因子的过度释放，导致肺微血管通透性增高、肺间质和肺泡渗出、肺水肿、肺不张和透明膜形成，并伴有肺间质纤维化，最终造成急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。１｜。在１９９４年

美欧联合发表ＡＬＩ和ＡＲＤＳ的定义后，Ｌｕ¨“等曾

对瑞典、丹麦和冰岛进行了前瞻性调查，发现ＡＬｌ发病率与年龄和性别差异无统计学意义。最新随机调查表明美国每年约有１９００００人发病，其中大概７４，５００人死亡∞Ｊ，目前仍无足够证据能够表明死亡率有所下降。目前对急性肺损伤患者通过加强创伤、休克、感染及炎症的早期处理，以消除产生过度全身性炎性反应的条件，并且进行有效人工呼吸管理一定程度上缓解了ＡＬＩ／ＡＲＤＳ患者病情的迅速进展，但迄今仍尚未发现一种治疗ＡＬＩ／ＡＲＩ）Ｓ确切有效的药物。ＡＬＩ／ＡＲＤＳ的病死率仍高达３５％一４０％一Ｊ。因此研究炎症诱导的ＡＬＩ／ＡＲＤＳ的分子机制是临床危重病学研究的热点，越来越多的研究表明）ＨＭＧＢｌ参与ＡＬｌ的过程，并且发现高迁移率族蛋白１（ＨＭＧＢｌ）与ＡＬＩ／ＡＲＤＳ、肺纤维化、肺癌和ＳＡＲＳ—ＣｏＶ感染肺损伤等多种肺部疾病关系密切。

１

ＨＭＧＢｌ概述

１．１核内的ＨＭＧＢｌ蛋白ＨＭＧＢｌ是一种由２１５个氨基酸组成的蛋白质，编码在染色体１３ｑ１２上，在

作者简介：张之龄，硕士在读，副主任医师，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｚｈｉｌ．

ｉｎｇｌ９７０＠１６３．ＣＯｍ

通讯作者：朱健，教授，主任医师，Ｅ—ｍａｉｌ：ｊｉａｎｚ０６◎ｈｏｔｍａｉｌ．

物种之间ＨＭＧＢｌ高度保守。ＨＭＧＢｌ由三个域组成：两个内部带正电倚的霞复残基，Ａ盒和Ｂ盒，以及一个带负电荷的ＣＯＯＨ术端。两个盒结合到染色质的微槽中以修饰ＤＮＡ的结构。这种结构有利于包括各种基凼转录因子在内的凋节蛋白结合，从而便于与ＤＮＡ形成稳定的复合物。ＨＭＧＢＩ可能在ＤＮＡ的修复和复制中起一定的作用５；。研究发现敲除ＨＭＧＢｌ基因的小鼠仍能足月出生，故ＨＭＧＢｌ对胚胎的生长不是必要的；然ｆ町，这螳小鼠会在出生后不久死于低血糖…。

１．２核外的ＨＭＧＢｌ蛋白ＨＭＧＢｌ在细胞外的功能很早就被认识，这些功能＝Ｅ要集中于它在细胞分化，轴突外牛和控制细咆的迁移等方面。内毒索刺激单核细胞释放细胞闪子ＨＭ（；ＢＩ，而ＨＭＧＢｌ本身也有促炎作用，它叮以诱导其他细咆因子和趋化因子，包括ＴＮＦ一仪，ＩＬ一１仪，ＩＬ一１Ｂ，ＩＬ—ｌＲＡ，巨噬细胞炎症蛋白（ＭＩＰ）一１仪，ＭＩＰ一１Ｂ，ＩＬ－６和ＩＩ。－８√ｊ。ＨＭＧＢＩ可以激活内皮细胞，诱导趋化凶子和细胞因子的释放以及粘附分子的表达上调乩，从而增加中性粒细胞和单核细胞与被刺激的内皮的－牯附。ＨＭＧＢｌ通过下调负责邻近上皮细胞粘附的细胞表面蛋白，诱导肠上皮细胞屏障的渗漏９ｉ：ＨＭＧＢｌ还介导单核细胞和平滑肌细胞的迁移。有意思的是，ＨＭＧＢＩ还能刺激树突状细胞成熟，这些细胞参与从先天性到适应性免疫系统的转换过程。ＨＭＧＢｌ的促炎活性主要来源于Ｂ盒，而Ａ盒仅起着限制促炎活性的作用。

晚期糖基化终末产物受体（ＲＡＧＥ）已经被确认为是ＨＭＧＢｌ的主要受体。ＲＡＧＥ抗体，与可溶性ＲＡＧＥ一样１０ｊ，起着竞争性抑制刹的作用，能够降

低ＨＭＧＢＩ的促炎活性。另外，研究发现在腹腔内注入ＨＭＧＢｌ后，敲除ＲＡＧＥ基凶的小鼠与野生型小鼠相比，组织炎性反应显著减轻。ＨＭＧＢｌ与

ＲＡＧＥ结合可以导致核凶子－ＫＢ（ＮＦ－ＫＢ）通路的激

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活，以及细胞外调解激酶和Ｐ３８的激活’１“。ＨＭＧＢｌ还能与Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲ）－２和ＴＬＲ－４结合，该两者均能诱导ＭｙＤ８８依赖的ＮＦ—ＫＢ激活’１

２。。

Ｉ．３

ＨＭＧＢｌ释放ＨＭＧＢＩ释放是由Ｔｏｌｌ信号刺激产生的。因此大多数细菌抗原，如ＬＰＳ，就能诱发ＨＭＧＢｌ释放。另外，内源性促炎信号，如细胞因子ＴＮＦ．仅，ＩＬ．１Ｂ或ＩＦＮ．＾ｙ】１３。也能诱发ＨＭＧＢｌ释放。激活释放ＨＭＧＢｌ的细胞包括单核细胞，组织巨噬细胞，内皮细胞，肠上皮细胞，垂体细胞，成熟髓系树突状细胞（ＤＣｓ）和活化的自然杀伤（ＮＫ）细胞。对于ＨＭＧＢｌ从核内迁移到细胞外环境的机制目前尚未明确。由于ＨＭＧＢＩ缺少经典的先导序列，与ｌＬ—ｌ家族类似，通过内溶酶体样囊泡介导的通路释放¨４Ｉ。刺激后主动释放的ＨＭＧＢｌ在核内超乙酰化，乙酰化步骤在活化的巨噬细胞和髓样ＤＣ释放ＨＭＧＢｌ中具有重要作用。ＨＭＧＢｌ出核第一步是核内４３号赖氨酸残基超乙酰化，这一步可阻止ＨＭＧＢｌ与核转运蛋白反应从而阻断ＨＭＧＢＩ重新进入核内的途径。ＨＭＧＢＩ不仅被活化的炎性细胞主动分泌，还由坏死细胞被动释放。通常ＨＭＧＢｌ与染色质松散连接，因此细胞坏死后，ＨＭＧＢｌ扩散到细胞外¨５｜，并触发进一步的炎症反应。而在凋亡细胞中，ＨＭＧＢｌ与新形成的染色质或超乙酰化蛋白紧密结合，不能到达细胞外。因此细胞程序性死亡不会引起局部炎症。”ｏ。

２ＨＭＧＢｌ参与不同病因诱发的急性肺损伤２．１

机械通气所致ＡＬＩ

机械通气治疗是呼吸系

统疾病常用治疗手段，除了提供有效的呼吸支持治疗，也能导致肺部的严重损伤，即机械通气所致的肺损伤（ＶＩＬＩ）。Ｏｇａｗａ等”。研究表明在通气机引起ＶＩＬＩ的兔模型中，机械通气４ｈ后高通气量（３０ｍＬ／ｋｇ）组兔支气管肺泡灌洗液中ＨＭＧＢｌ的浓度约为低通气量组（８ｍｌ／ｋｇ）的５倍；免疫组织化学和免疫印迹均发现在高通气量组，兔肺组织中的巨噬细胞和中性粒细胞的胞质中ＨＭＧＢｌ表达明显增强；而气道内预防性滴注抗ＨＭＧＢｌ抗体阻断内源性ＨＭＧＢｌ能明显改善氧合、抑制微血管通透性增加及中性粒细胞浸润、并能降低支气管肺泡灌洗液中ＴＮＦ．ｄ的浓度，从而减轻肺损伤。因此，高通气量可以增加肺泡腔内ＨＭＧＢＩ的表达，可能是导致ＶＩＬＩ发病的部分原因。尽管抗ＨＭＧＢｌ抗体究竟是通过何种机制阻断ＨＭＧＢｌ从而减少ＶＩＬＩ还需要作进一步的研究，但这些结果提示ＨＭＧＢＩ可能是使通气

机诱导肺损伤发生发展的恶化因素之一，可能是一种合适的治疗靶点。２．２失血性休克导致Ａｕ

临床上严重的创伤、失

血性休克是ＳＩＲＳ、ＭＯＤＳ的诱因之一，而肺脏是首当其冲的靶器官。Ｋｉｍ等¨７３研究表明在通过心脏穿刺抽血方法复制失血性休克诱导ＡＬｌ小鼠动物模型中，ＨＭＧＢｌ在肺组织中表达增高。肺组织ＨＭＧＢｌ水平在造模后４ｈ开始升高，至７２ｈ仍维持在高水平。但是使用环磷酰胺减少中性粒细胞后的小鼠失血后肺内ＨＭＧＢｌ水平并未改变，故提示中性粒细胞可能是导致小鼠失血后肺组织ＨＭＧＢｌ增高的重要因素。抗ＨＭＧＢｌ抗体阻断ＨＭＧＢｌ的干预治疗能显著降低肺内ＮＦ—ＫＢ核易位及促炎细胞因子包括角质生长因子衍生趋化因子、ＩＬ－６、ＩＬ．１Ｂ水平，同时减少肺内中性粒细胞聚集，肺通透性。以上结果表明，ＨＭＧＢｌ是失血性休克诱发的ＡＬｌ时期炎症介质，与肺泡中性粒细胞积聚及肺水肿进展有关，动物模型抗ＨＭＧＢｌ抗体治疗可减轻Ａｕ肺部炎性反应，减缓ＡＬｌ的发展，抗ＨＭＧＢｌ细胞因子拮抗治疗为ＡＬＩ／ＡＲＤＳ提供了可能的新的治疗靶点。

２．３

ＬＰＳ、ＳＡＲＳ病毒感染所致ＡＬｌ感染是引起

ＡＬＩ／ＡＲＤＳ的常见原因，脂多糖（ＬＰＳ）是革兰阴性杆菌外膜上的糖蛋白，是一种强致炎分子。ＬＰＳ可直接或间接途径激活血管壁的内皮细胞，导致微血管通透性增高，膜屏障功能破坏。ＬＰＳ在肺组织直接影响肺微血管内皮细胞，导致肺泡一毛细血管膜通透性增高，进而形成肺水肿，难治性低氧血症和肺动脉高压，ＬＰＳ亦可以直接诱导肺微血管内皮细胞的死亡触发ＡＬＩ／ＡＲＤＳ＿Ｊ８｜。研究发现，ＡＬＩ后ＨＭＧＢｌ迅速从损伤区中性粒细胞核转移至胞质，随即排出细胞，出现在体循环和支气管肺泡灌洗液中。Ｕｅｎｏ等发现¨９｜，在ＬＰＳ气管内滴人诱导的小鼠ＡＬｌ模型中，血浆和支气管肺泡灌洗液中ＨＭＧＢｌ水平显著增高。Ａｂｒａｈａｍ的研究亦发现㈣Ｊ，ＨＭＧＢｌ是ＡＵ中的重要介质。气管内给予ＨＭＧＢｌ可以导致肺的急性炎性损伤，伴有中性粒细胞积聚、肺水肿，肺中ＩＬ一１Ｂ、ＴＮＦ一０【和巨噬细胞炎性蛋白一２增加。而在内毒素刺激前或刺激后，应用抗ＨＭＧＢｌ抗体均能减轻中性粒细胞的游移及肺水肿，同时肺中ＩＬ．１Ｂ、ＴＮＦ—ｄ和巨噬细胞炎性蛋白．２在抗ＨＭＧＢｌ治疗后并没有减少，说明抗ＨＭＧＢ一１作用的特效性。此外，Ｃｈｅｎｒ２１１等发现三个被推荐用于治疗ＳＡＲＳ中

药可特异地抑制固有免疫细胞释放ＨＭＧＢｌ，故推测

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ＨＭＧＢｌ可能通过介导有害的肺部炎性反应而在ＳＡＲＳ的发病机制中起着重要的作用。

２．４

重症胰腺炎所致ＡＬＩ

重症急性胰腺炎

（ＳＡＰ），是普外科常见的、危重的急腹症。除有局部的损伤表现外，常伴有明显的全身炎性反应及并发多器官损伤，其病死率可达１０％一２５％，其中ＡＬＩ／ＡＲＤＳ，是其常见并发症之一，发生率在２０％一７０％。ＳＡＰ发病１周内死亡的患者，６０％死于ＡＬＩ／ＡＲＤＳ或伴有ＡＬＩ／ＡＲＤＳ的多器官功能障碍综合征（ＭＯＤＳ）。朱峰等ｍ１研究发现，在通过牛磺胆酸钠逆行胰胆管内注射诱发ＳＡＰ大鼠合并肺损伤模型中，牛磺胆酸钠诱导ＳＡＰ的ＡＬｌ发生后，ＳＡＰ组肺组织ＨＭＧＢＩｍＲＮＡ表达水平在制模后１２ｈ明显升高，至２４ｈ仍维持在高水平，丙酮酸乙酯干预后有抗氧化作用，且能明显抑制ＳＡＰ肺损伤大鼠早期和晚期促炎细胞因子的释放和表达（如ＴＮＦ—ａ、ＩＬ－６、ＨＭＧＢｌ），减轻肺组织病理损伤程度，丙酮酸乙酯在ＳＡＰ肺损伤发病后有较长的“治疗窗”。这些结果提示，牛磺胆酸钠诱导ＳＡＰ发生后，肺组织ＨＭＧＢｌ表达增高较晚且持续时间长，因而可能成为ＡＬｌ防治切实可行的潜在干预目标，能给Ａｕ提供更广的治疗窗。丙酮酸乙酯对ＳＡＰ肺损伤的防治具有良好应用前景。

３

ＨＭＧＢｌ与临床ＡＬＩ／ＡＲＤＳ

Ｕｅｎｏ等¨刚在对２１名脓毒症引起ＡＬＩ／ＡＲＤＳ患

者进行调查后研究发现，ＨＭＧＢｌ达到峰值时间从１

—７

ｄ不等。ＡＬＩ／ＡＲＤＳ患者肺上皮表面液（ＥＬＦ）

和血浆ＨＭＧＢｌ浓度均显著增高，对照组大部分患者ＥＬＦ中ＨＭＧＢｌ水平呈不同程度阳性，而血浆ＨＭＧＢｌ缺乏。这些结果提示ＨＭＧＢｌ可能在临床Ａｕ的发病机制中起着至关重要的作用。唐伦先等拉列针对ＡＬｌ患者进一步研究发现ＡＵ组确诊２４ｈ内支气管肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）中ＨＭＧＢ一１浓度与对照组比较差异无统计学意义。第７天Ａｕ患者ＢＡＬＦ中ＨＭＧＢ．１浓度明显高于对照组及确诊当天，说明随着ＡＬＩ的进展，气道内ＨＭＧＢ一１浓度是上升的。研究还发现，血清中ＨＭＧＢ?１浓度与ＡＬｌ临床严重程度评定指标如氧合指数、肺损伤评分具有较好的相关性，故进一步说明早期检测ＨＭＧＢ—ｌ浓度有助于判断ＡＬＩ患者的病情和预后。总之，这些结果表明ＨＭＧＢ一１作为脓毒症的重要促炎细胞因子，可能参与了Ａｕ的发生发展，并且对病情转归有一定的预测作用。

综上所述，ＡＬＩ／ＡＲＤＳ是一种全身性炎症的肺部表现，多种信号途径相互作用参与其中；ＨＭＧＢｌ影响ＡＬＩ／ＡＲＤＳ的发生发展。研究也初步证实了拮抗ＨＭＧＢｌ可以延缓ＡＬＵＡＲＤＳ肺部情况恶化，改善肺通气功能，作用机制还不明确，ＨＭＧＢｌ阻断剂用于临床的确切疗效需要进一步的研究，但是ＨＭＧＢｌ为ＡＬＬ／ＡＲＤＳ的临床治疗提供了新靶标及可能的新方法，具有广阔的前景。

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综述?

糖尿病肾脏疾病患者的降糖治疗

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（上海交通大学附属第六人民医院内分泌科，上海２００２３３）

中图分类号：Ｒ５８７．２４文献标识码：ＡＤＯＩ：１０．３９６９／Ｊ．ｉｓｓｎ。１６７２－６７９０．２０１１．０１．００１

目前糖尿病的发病率呈逐年升高的趋势。最新的一项流行病学的调查结果显示：中国成人糖尿病患病率已达９．７％，约为９千万人，前期糖尿病人群高达１５．５％，约为１４千万ｕＪ。２００２年中华糖尿病学分会慢性并发症调查组的结果显示糖尿病肾脏疾病（ＤＫＤ）的患病率可达３３．６％。高血糖是导致糖尿病患者。肾脏损害的根本原因，所以降糖治疗尤为重要。现对糖尿病肾脏疾病患者的降糖治疗做一综述。

１糖尿病肾脏疾病患者的降糖目标

１．１

ＨｂＡ．ｃ降至７％可有效降低微量白蛋白尿

（ＭＡ）的发生１型糖尿病：比较了强化治疗和常规治疗在延缓和阻止１型糖尿病患者长期并发症方面的影响旧３。治疗３个月后，强化治疗组平均ＨｂＡ。ｃ水平为７．２％，而常规组为９．２％¨。。经过平均６．５年的随访后，强化治疗组与常规治疗组相比，在一级预防亚组（基线标准为无视网膜病变且尿白蛋白排泄率＜２８峥ｇ／ｍｉｎ）中，微量蛋白尿的发生率减少了

基金项目：国家自然科凇（３０８７１２０４）；上海市糖尿病重点实验室建设基金（０８Ｄｚ２２３０２００）

作者简介：寇静鑫，硕士在读，Ｅ－ｍａｉｌ：ｋｏｕｊｉｎｇｘｉｎ＠１２６．ｃｏｒｎ

通讯作者：陈海冰，副主任医师，Ｅ．ｍａｉｌ：ｈｂｅｈｅｎ７２＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ