不同浓度A型肉毒毒素治疗偏侧面肌痉挛疗效观察一项多中心随机双盲交叉设计临床试验
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不同浓度A型肉毒毒素治疗偏侧面肌痉挛疗效观察一项多中心随机双盲交叉设计临床试验
.506.中国现代神经疾病杂志2013年6月第13卷第6期chinJconte”pNeurolNeurosu。g,June2013,V01.13,No.6
.随机对照临床试验.
不同浓度A型肉毒毒素治疗偏侧面肌痉挛疗效观察:一项多中心随机双盲交叉设计临床试验
李又佳付耀高钟志耕丁琼李泽锋祝晓忠黄燕殷万春
【摘要】研究背景目前有关A型肉毒毒素治疗偏侧面肌痉挛注射浓度的各项研究报道不尽相
同,其疗效及药物不良反应发生率亦差异较大,且很少有随机对照临床试验。本研究拟评价两种不同浓度A型肉毒毒素治疗偏侧面肌痉挛的疗效及安全性。方法选择4所医疗单位共80例偏侧面肌痉挛患者,随机以高浓度(50u/m1)和低浓度(25u/m1)局部注射A型肉毒毒素,复发后采取高、低浓度交叉再注射,分析两组疗效和药物不良反应发生率。结果两种A型肉毒毒素浓度治疗偏侧面肌痉挛均有效(P=0.000)。不同治疗顺序疗效及药物起效时间比较差异无统计学意义(均P>0.05),但高浓度组疗效持续时间更长(P=o.ooo);治疗后8天至3个月两组cohen分级下降值差异无统计学意义(P=o.863),治疗4、5个月时两组cohen分级下降值差异有统计学意义(均P=0.000);治疗时间超过6个月时,两组cohen分级下降值相近(P=0.515)。治疗期间高浓度组药物不良反应发生率高于低浓度组(P=0.000),且持续时间更长(P=0.000);但两组总体不良反应程度轻微,不经特殊处理均可白愈,无一例出现药物过敏或全身性中毒反应。结论A型肉毒毒素局部注射治疗偏侧面肌痉挛安全有效,高浓度重复注射间隔时间更长,患者针刺疼痛感降低,经济负担减轻,但药物不良反应相对明显且持续时间更长。
【关键词】肉毒毒素类;痉挛;面部肌肉;随机对照试验
TherapeuticeffectsofbotulinumtoxinAatdifferentdilutionsinhemifacialspasmpatients:amulticenter,randomized,double—blindandself_crossovercontroUedtrial
LIYou—jia2,FuYao-ga02,zHoNGzhi—gen91,DINGQion91,LIze—fen矿,zHuxiao—zhon94,HuANGYanl,YINWan—chunl
2Dep血rf,Henf可Ⅳe¨r0209∞£五eFir5£Peop2e台日05Pi£Ⅱ2可z矗。oging,z矗ooging52606D,GuⅡngdong,c^inⅡ
2Dep口r£men£q厂Ⅳe“rofog儿£危eF:,苫f/4力气2io£ed日ospif。2可.,i乱口nu凡i秽ersi£y,Gunng=^o“5JD63D,G“ongdo凡g,C危i凡Ⅱ
3DeporfmeH£q厂ⅣeMroZog∞4疗{fiofed三ksp如。Z旷z^oogingMedicozcozfege,z矗口oqing526D2D,G“口ngdong,C^ino
4D9Porf玎leH£q厂Re矗06iZ以。fionMedicine,z矗ooging^kspnozq厂n口d以ionozc^i凡ese时edici凡e,z^ooqi凡g526020,G“ongdong,C^inn
cornP5PoHdingoH£^or?£,l,oM√iorEm口iz?f)弘凡@』63.co,n)
【Abstract】BackgroundAtpresent,theconcentrationofbotulinumtoxinA(BTx—A)injectionin
thetreatmentofhemifacial8pasm(HFS)isdiffbrentinvariousreports,andtheemcacyandadversedrugreactionsincidencearevaried.Fewrandomizedcontrolledtrialsarerelatedtothissubject.TheaimofthisstudyistoevaluatetheefhcacyandsafetyoftwoconcentrationsofBTX—AinthetreatmentforHFS.MethodsEightypatientswithHFSfrom4researchcenterswereincludedinthismulticenterrandomizeddouble—blindself—crossovercontr01ledtrial.Patientswererandomlyassignedtohigh—densitygroup(giveninjectionof50u/mlBTx—A)andlow—den8i‘ygroup(giveninjectionof25u/mlBTxA).Th。ywere
doi:10.396州.issILl6472—6’731.2013.06.008
基金项目:广东省科技计划项目(项目编号:20108031600031);广东省医学科研基金资助项目(项目编号:
A2010651)
作者单位:526060广东省肇庆市第一人民医院神经内科(李又佳,钟志耕,丁琼,黄燕,殷万春);510630广州,暨南大学附属第一医院神经内科(付耀高);526020广东省肇庆医学高等专科学校附属医院神经内科(李泽锋);526020南方医科大学附属肇庆中医院康复科(祝晓忠)通讯作者:李又佳(Email:lvjhn@163.com)
万方数据
中国现代神经疾病杂志2013年6月第13卷第6期chinJconte…pNeurolNeulosu。岛June2013,V01.13,No,6
subjected
toacross—oVer
repetitiVe
injection
ofB。11X—AofdifIerentconcentrations
atter
recurrence.
Ther8peu“cefhcacyandadverseeffectwerecomparedbetweentwogroups.Results
Both
high—densityand
10w—density
BTX—A
were
effective.Cohen
spasmsstren甜hgrade
scores
before
and
afterthetreatmentinhigh—densitygroup
were
2.89±0.53
vs
0.24±0.46,whilein
low—densitygroupwas
2.89±O.55
Vs
O,24±
0.46(P=0.000,fora11).
Thetherapeutic
eⅡicacy
was
not
diffbrent
betweenthe
twogroups
in
dif王erent
concentrationorder(P>0.05),Butthelastingtimeoftherapeutice{hcacywasmuch
longerinhigh—densitygroup
thanthatoflow—densitygroup(4.18±0.49months
vs
3.26±0.44
months,P=0.000).
Withinthree
months,
there
was
no
signi“cant
differencebetween
the
two
groupsin
the
decreaseofCohen
spasms
strength
gradescores(2.65±O.62
vs
2.66土0.66,P=0.863).Four
monthsaftertreatment,itwasdiff色rent
betweenthe
two
groupsinthe
decreaseofCohenspasmsstrengthgradescores(2.60±O.65
vs
1.70±0.72,
P=0.000).
Five
months
aftertreatment,itwasalsodifferent
betweenthe
two
groups
inthedecreaseof
Cohenspasmsstrengthgrade
scores(1.56±0.94
vs
0.25±0.49,P=0.000).
Aftersixmonths
oftreatment,
there
was
no
significantdifference
betweenthe
two
gmuPsinthedecreaseofCohen8pasmsslI-engthgrade
scores(0.08±O.27vs
O.05±0.22,P=0.515).
Therewere
no
allergic
reactions
andsystemicadVerseeⅡ色cts.
Theadverseeff色ctofthehigh—densitygroup
was
morethanthatofthelow?densitygroup(26.56%vs
7.8
1%,
P=0.000).
A1Ioftheadverseefkcts
were
mild
and
tempora。y,and
no
specialintervention
was
involVed.
The
durationofadverseeffbct
was
Iongerinhigh—density
group[(5.7l±1.61)weeksvs(3.16±0.62)weeks,
P=0.000】.
Conclusion
ThisstudyshowedthatinjectionofBTX—AwithdifferentconcentrationsinHFS
patients
was
safeandefkctive.
Withhigh—density,the
repeated
injectioninterval
time
wasIonger;thepain
ofpatientswas
reduced;the
cost
oftreatmentwas
low;butadversedrug
reactionswere
relatiVely
evident
andlastedfbra
longerperiodoftime.
【Keywords】
Botulinumtoxins;
spasm;
Facial
muscles;
RandomizedcontrolIedtrialThis
study
was
supported
byGuangdong
Provincial
Science
and
TechnologyProgram
(No.
20108031600031)andGuangdong
Medical
ScientificResearchFoundation(No.A2010651).
偏侧面肌痉挛是临床常见疾病,既往常用治疗且疗效欠佳,或不能耐受药物治疗,或手术后复发。(4)依从性良好。(5)经广东省肇庆市第一人民医院道德伦理委员会批准,所有患者均对试验内容知情并签署知情同意书。
2.排除标准
(1)近期有发热或急性传染病病
史者。(2)过敏体质者。(3)妊娠期妇女。(4)血液病患者。(5)伴严重心、肝、肾等重要脏器功能异常者。(6)正在应用氨基糖苷类抗生素或其他影响神经一肌肉传导速度药物者。(7)癫痫患者。(8)有重症3。由于目前各医疗肌无力、Lambert_Eaton综合征、运动神经元病病史者。(9)有周围性面瘫病史者。(10)患急性或难以控制的其他疾病者。
3.试验终止标准治疗期间因注射A型肉毒毒素而发生严重或不可逆性药物不良反应者。
二、研究方法1.治疗方案
采用前瞻性多中心、随机、双盲、
受试者自身交叉对照、分两阶段试验的研究方法。对象与方法
根据SPss13.0统计软件随机数字表法设定随机种子,根据uniform函数计算生成随机数并进行编秩,一、研究对象
然后对随机数秩次进行从小到大升序排列,随机分1.纳入标准(1)性别、年龄不限。(2)偏侧面肌为高浓度注射组(50u/ml,高浓度组)和低浓度注射组(25u/ml,低浓度组);复发者重复注射时则两组交叉。患者和疗效评价者均实施盲法。
万方数据
方法为药物治疗(如苯海索、地西泮、巴氯芬等)、物理治疗或外科手术。其中药物治疗和物理治疗由于不良反应多和维持时间短等原因,难以达到临床满意疗效,外科手术虽可使90%以上面肌痉挛患者得到部分或完全缓解,但手术创伤明显,存在潜在的严重并发症,并有部分病例易复发¨。41。自20世纪90年代A型肉毒毒素(BTx—A)问世以来,局部注射治疗偏侧面肌痉挛效果良好,被誉为20世纪末神经病学治疗领域的重大进展[5。6中心所用的A型肉毒毒素注射液浓度不尽相同,因此所报道的临床疗效及药物不良反应发生率亦差异较大乜“7‘8J。本研究采用多中心随机双盲交叉设计方法,以偏侧面肌痉挛患者为观察对象,随访2年余(2010年5月一2012年12月),观察不同浓度A型肉毒毒素治疗偏侧面肌痉挛的疗效与安全性,以为临床安全用药和适应证选择提供一些参考意见。
痉挛程度参照cohen等吲的分级标准,面肌痉挛≥2级。(3)曾经接受药物治疗或物理治疗至少3个月
中国现代神经疾病杂志2013年6月第13卷第6期
chinJconce“pNeurolNeuros“rg,June
2013,V0113,No.6
表1两组患者治疗后cohen分级下降值的交叉设计资料的方差分析表(N=80)
Table1.
Analysisofvarjance
of
crossover
data
on
Cohengrading10weredvalueintwogroups(N=80)
4months
5months
Fvalue3.031148.523
1.394
Pvalue0.086O.OOOO.072
6—12monthsFvalue1.600O.400O.886
PvalueO.2lOO.529O.703
Source0f
Vanatlo“
8d一3monthsFvalue2.283O.09110.839
PvalueO.1350.7630.000
FvalueO.82l118.2322.420
PvalueO.368OOOOO.OOO
Pe“odTreacment
Subject
2.治疗方法(1)药物来源:注射用A型肉毒毒反应发生率及持续时间,包括过敏或全身性中毒反应,以及口角歪斜、上睑下垂、闭目无力和溢泪等。
4.统计分析方法
以sPSS13.O统计软件进行
素冻干粉(规格:100u/瓶;批号:2叭00301)为卫生部兰州生物制品研究所产品,置于一20~一5oC冰箱保存,使用时以质量分数为0.9%氯化钠溶液稀释至所需浓度(50u/ml或25u/m1),配制后尽量在1
h
数据计算与分析。计量资料以均数±标准差(面±s)表示,两组主效应阶段间、处理间和受试者问的比较均采用两阶段交叉设计资料的方差分析;疗效评价的比较采用两独立样本的f检验(包括两组治疗前后cohen分级及药物起效时间和持续时间)。计数资料以相对数构成比(%)或率(%)表示,两组药物不良反应发生率的比较采用)f2检验;cohen分级下降值和药物不良反应持续时间的比较采用秩和检验。统计推断的检验水准均为仪=0.05。
结
果
内、最多不超过4h注射完毕。(2)注射方法:患者坐位或卧位,以1m1皮试注射器、4.5号针头多点注射,分别于眼轮匝肌、颧肌、颊肌、鼻肌、口轮匝肌和颏部肌群进行徒手定位注射,严禁注射入血管;每注射点相隔2~4cm,皮下或肌内注射0.05~o.10
ml,
复发后重复注射总剂量保持不变。无论是高浓度组或低浓度组,其注射总剂量相同,即每例患者共接受两次注射,之间相隔1年,第1年为第1阶段,第2年为第2阶段,1次高浓度、1次低浓度,根据随机分组一组患者先注射高浓度,另一组先注射低浓度,第2次注射时两组的高、低浓度互换,但两次注射总剂量相同。治疗期间停用其他抗痉挛药物。根据我们前期的研究结果,A型肉毒毒素局部肌内注射症状改善持续时间最长可达11个月n1,因此设定药物洗脱期为12个月,复发后重复治疗与前次治疗间隔时间为12个月。(3)观察指标:指定专人(非治疗者)按照统一表格填写治疗前后面肌痉挛强度、药物起效时间、疗效达峰值时问、疗效持续时间和药物不良反应。近期疗效观察时间为治疗后7
d,
一、社会人口学资料
根据纳入与排除标准,选择广东省肇庆市第一人民医院、暨南大学附属第一医院、肇庆医学高等专科学校附属医院和南方医科大学附属肇庆中医院共4所医疗中心的80例偏侧面肌痉挛患者,研究中无脱落、无失访(部分病例的Cohen分级为电话随访获得)。男性49例,女性3l例;年龄29~73岁,平均(58.59±10.19)岁;病程1~15年,平均(4.49±3.28)年;Cohen分级2~4级,平均(2.94±0.56)级。
二、疗效评价
1.高低浓度两组患者主效应的比较
A型肉毒
远期疗效观察时间为治疗后8d、1~6个月和1年。
3.疗效评价
(1)面肌痉挛程度分级:参照
毒素两种治疗浓度疗效在不同试验阶段间差异均无统计学意义(P>0.05),表明高浓度与低浓度的不同治疗顺序对A型肉毒毒素疗效无明显影响;两种治疗浓度在治疗后4、5个月时差异具有统计学意义(均P=0.000),提示在治疗后4、5个月时两种治疗浓度导致的cohen分级下降存在差异。cohen分级下降值在治疗后8天至3个月、4个月时差异具有统计学意义(均P=0.000,表1),表明在治疗后8天至3个月、4个月时高低浓度组患者col,en分级下降值
cohen等阳1的分级标准共计分为5级。O级,无痉挛;1级,外部刺激引起轻度痉挛;2级,轻度,即无外部刺激时可见颤动,无功能障碍;3级:中度,即痉挛明显,有轻微功能障碍;4级,重度,即严重痉挛和功能障碍,影响工作和生活。(2)评价标准:Cohen分级下降≥1级为治疗有效,Cohen分级下降≥1级所需时间为药物起效时间,Cohen分级上升≥1级为复发。(3)安全性评价:观察A型肉毒毒素治疗后不良
万方数据
!里里垡塑墅壅堑墨奁兰旦望年j塑第1些第6塑q世坠竖。r!!!里Ne!粤lNeur。sur晷June2叭3,V。1.13,N。.6.509。
至3个月时,两组患者偏侧面肌痉挛程度
表2两组患者治疗前后cohen分级的比较(孑±s,分级)
Table2.ComparisonoftheCohen均明显改善(P=0.000,表2),但Cohen分spasmsstrengthgradescores
beforeandafterinjectionofBTx—Aintwogroups辱±s,grade)级下降值差异无统计学意义(P=0.863,表
NPva?ue6)。治疗后4、5个月时,低浓度组患者Grou,‰一treatment:苇:}:嚣殿…-uecohen分级下降值小于高浓度组,差异具
High-density802.89±O.53O.24±O.4633.964O.000
Low—density802.89±O.55O.24±O.4633.114O.000有统计学意义(均P=0.000,表6);治疗后
6个月时所有患者均复发,其中70例
表3治疗第1阶段时两组患者cohen分级下降值及药物不良反应cohen分级恢复至治疗前水平,10例Cohen发生率的比较(交叉前)+分级较治疗前下降1级,高浓度组6例、低Table3.ComparisonoftheCohenspasmsstrengthgradescoresand
theadVerseeffectbetweentwogroupsl“phasel(beforecrossoVer)8浓度组4例,组间差异无统计学意义()(2=
Posl-lreaImentCohe“gradinglowered0.427,JP=0.514)。
。。
GrouDNvalue(i±s,grade)sideeffectcases/
‘
8d一3months4months5monihs6一12nlonlhscimesf%1三、药物安全性评价
High-densily402.63±0.632.63±0631.68±0.94O08±02744(27.50)两组患者治疗期间无一例发生过敏或Low-densIty402.75±O.63l75±O.74O.33±O.53OlO±03017(10.63)全身性中毒反应,主要药物不良反应包括Statisticalvalue.O.749.4.994.5.929-O.39322.165
PvalueO.454O.OOOO.OOOO694O.OOO口角歪斜、上睑下垂、闭目无力和溢泪,其
4ranksumtestincomparisonoftheCohe“gradingloweredValue,×2testin中高浓度组共计发生85例次(85/320例
comparisonofadverseeffect次,26.56%),高于低浓度组的25例次(25/表4治疗第2阶段时两组患者cohen分级下降值及药物不良反应320例次,7.8l%),组间差异有统计学意义发生率的比较(交叉后)。(尸=0.000,表7)。上述/卜良反应均未进行Table4.ComparisonoftheCohenspasmsstrengthgradescoresand特殊处理,于治疗后2~9周自行缓解。药theadVerseeffectbetweentwogroupsinphase2(aftercrossoVer)事物不良反应伴随疗效出现,大多发生在注
Posl-lreatmentCohe“gradi“glowered
。。
GrouDNvaIue旺±s,grade)Sideeffectcases/
‘
8d一3monlhs4months5months6—12monthstimesf%1射A型肉毒毒素后1~6d,低浓度组患者
H培h—density402.68±062258±O.681.45±0.93O08±0.2741(2563)一般于治疗后2~4周时自行消退,高浓度Low—density402.58±O.68i65±O70O.18±O.45O13(8.13)组患者持续时间较长,部分病例至治疗后Statisticalvalue.0.501—5199.6.254—175417.4669周时缓解,两组患者药物不良反应持续PvalueO616O.OOOO.OOOO.0796O.OOO时间差异有统计学意义(JD=0.000,表8)。+ranksumin2
testcomparisonoftheCohe“gradingloweredvaIue,Xtestin
compansonofadverseeffect讨论
存在差异。A型肉毒毒素是厌氧肉毒梭菌产生的
2.治疗前后疗效的比较两组患者A型肉毒毒细菌外毒素,是目前已知最强的细菌毒素之一。A素治疗总剂量为35~55u,平均(46.75±5.18)U。型肉毒毒素局部注射后通过蛋白水解过程而激活高低浓度交叉治疗均有效,治疗前后cohen分级差自身并在肌肉内扩散至神经一肌肉接头,产生化学性异有统计学意义(均P:0.000,表2)。不同试验阶失神经支配效应,达到肌肉松弛性麻痹的效果。A段比较,治疗后4、5个月时低浓度组患者Cohen分型肉毒毒素去神经效果并非永久性,神经一肌肉接头级下降值均小于高浓度组(P=0.000),且药物不良乙酰胆碱释放被抑制后神经末梢开始芽生、运动终反应发生率也低于高浓度组(P=0.000;表3,4)。板功能重建,故其产生的不良反应也是暂时性的,
3.药物起效时间和持续时间的比较两组患者重复注射依然有效。20世纪90年代A型肉毒毒素均于注射A型肉毒毒素后1~6d起效,药物起效时开始被用于治疗偏侧面肌痉挛,效果较好,临床症间组问差异无统计学意义(P=0.649);药物疗效持状改善可持续3~8个月,相关研究日益增多[2‘4,7。81。续时间为3~5个月,以高浓度组持续时问更长,组A型肉毒毒素对神经一肌肉接头突触前膜受体间差异有统计学意义(P=0.000,表5)。结合的程度决定了面肌痉挛的改善程度,因此理论4.远期疗效的比较A型肉毒毒素治疗后8天上A型肉毒毒素局部注射剂量越大面肌痉挛改善越万方数据
中国现代神经疾病杂志2013年6月第13卷第6期chinJcontempNeurolNeumsurg,June2013,VoI.13,No.6
表5两组患者药物起效时间和疗效持续时间的
比较(互±s)表6两组患者治疗后cohen分级下降值的比较(孑±s,分级)
Table5.ComparisonoftheonsettimeandTable6.ofthedccreaseinCohenspasmsstrengthlastingtimeoftherapeuticefficacyofBTX—AComparison
scoresafterBTx—Abetweentwo
betweentwogroups6±s)gradeinjectionofgroups伍±s,grade)表7两组患者药物不良反应发生率的比较表8两组患者药物不良反应持续时间的Tableeffectbetweentwo比较(i±s,周)7.Comparisonoftheadversegroups
Table8.Comparisonofthedurationof
adverseeffectbetweentwogro“ps6士s,week)Grou—N黧鬻。2篙,甍童并L:墓嬲严。。。:裟。。%,
Low-densi‘y8019(23.75)1(1.25)3(3.75)2(2.50)25(7.81)
明显”…。然而,面肌大多较细小,局部A型肉毒毒说明采用高低两种浓度治疗偏侧面肌痉挛均有效素达到一定剂量后,可能扩散至邻近肌肉而产生不且起效较快,高浓度组的疗效持续时间更长。然良反应,浓度越高越易扩散,药物不良反应越大,但而,无论高浓度组或低浓度组在治疗6个月后均复浓度低则痉挛症状缓解可能不充分n1。”]。理想的治发,提示A型肉毒毒素治疗偏侧面肌痉挛疗效确切,疗是在保证疗效的前提下,将其不良反应降至最高浓度重复注射间隔时间更长、更易避免产生抵低。目前报道的有关A型肉毒毒素局部注射治疗偏抗,注射次数和重复注射次数减少,患者针刺疼痛侧面肌痉挛的临床研究的具体浓度并不一致,多为感降低,经济负担减轻““。
50u/ml或25U/ml,甚至有文献采用12。50L/ml,且有文献报道,有部分肌张力障碍患者A型肉毒疗效和药物不良反应差异亦较大比,4’7。9’“。1…。有研究毒素治疗无效,称之为抵抗现象,发生率为5%~认为,高浓度较低浓度更有效,而且低浓度易导致10%,大多因体内产生抗A型肉毒毒素抗体而产生重复治疗问隔缩短,更易产生抗A型肉毒毒素抗体耐药性,使临床疗效降低n“。本组无一例出现A型和耐药性¨,“‘1“。但多数研究显示,不同药物浓度的肉毒毒素抵抗现象,治疗总有效率达100%,与文献疗效并无明显区别,而且高浓度不良反应发生率较报道不尽一致。推测可能与重复注射间隔时间较高[8,”。“。目前绝大多数临床研究均为回顾性研究,长或注射方法有关。为减少可能出现的A型肉毒毒未设对照组或采用随机分组方法,其临床证据等级素抵抗现象,须严格操作规程、掌握适当剂量及重较低陋。4‘7也……,而对试验结果可信、设计合理的随机复注射间隔至关重要,两次治疗至少应间隔3~6个对照临床试验鲜有报道,A型肉毒毒素临床疗效尚月,切不可因疗效欠佳而在短期内多次重复注射。有待进一步前瞻性随机对照临床试验加以阐明。面肌局部注射A型肉毒毒素可导致不可逆性面
本研究为多中心随机双盲交叉设计试验,结果肌萎缩,动物实验也发现,A型肉毒毒素作用部位的显示A型肉毒毒素两种浓度不同治疗顺序的疗效相眼外肌纤维出现节段性不可逆性萎缩h6’1…。本组有近,高低两种浓度之间的疗效在治疗后4、5个月时10例复发患者cohen分级较治疗前下降1级,其中差异有统计学意义,不同受试者cohen分级下降值高浓度组6例、低浓度组4例。其发生机制尚不十在部分时问点差异有统计学意义,表明本研究所采分明确,分析可能与A型肉毒毒素引起的去神经萎用的自身交叉对照试验设计合理、结论可信。而且缩有关,且可能存在个体差异。A型肉毒毒素局部万方数据
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