鱼油和阿托伐他汀对高脂血症患者血脂和相关炎症因子水平影响的比较

中国组织工程研究与临床康复务，７卷第３Ｄ宾目２００７一０７—２９｛Ｊｊ版

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临床医学

鱼油和阿托伐他汀对高脂血症患者血脂和相关炎症因子水平影响的比较★陈燕芬，李肖蓉，王如兴，华嘉临，张滨，谢国强

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陈燕芬★，女，１９８１

摘要年生，江苏省江阴

市人，汉族，南京医

目的：比较鱼油和阿托伐他汀对高脂血症患者血脂、超敏Ｃ反应蛋白和ＣＤ４０水平的影响，同时比较高脂血症患者与健康者相科大学在读硕士，关炎症凶子水平。研究方向为ｍ一３；方法：选择２００５—０５／１１无锡第一人民医院体检中心体检的高脂血症患者６２例（高脂血症组），男４４例，女１８例。纳入标准：不饱和脂肪酸的降

脂及非降脂作用。

符合原发性高脂血症诊断标准，ｌ；；Ｌ均对治疗方案和检测项目知情同意：选择２００５—１１门２本院体检中心体检的健康者３５名（正ｙａｎｆｅｎ８１＠１６３．∞ｍ常对照组），男２８名，女７名．将高脂血症患者按随机抽签法分为２组：阿托伐他汀组３２例和鱼油组３０例。阿托伐他汀组：每通讯作者：李☆蓉，天晚餐前服用阿托伐他汀１０ｍｇ。鱼油组：每天服用３次鱼油胶囊，１．０ｇ，次，１次，ｄ。两组均干预８周。于治疗前及治疗４和硕士生导师。主任８周后测定血清总胆固醇（胆固醇氧化酶法）、三酰甘油（酶法）、载脂蛋白Ａ１及载脂蛋白Ｂ（免疫比浊法）、高密度脂蛋白胆固医师，南京医科大醇及低密度脂蛋白胆固醇（均相测定法中的选择性反应法）、超敏Ｃ反应蛋白（胶乳法），以及ＣＤ４０（流式细胞仪）水平。计量资学附属无锡第一人

民医院。内科．江苏

料组间均数比较用成组ｆ检验，多组间比较用方差分析和口检验，方差不齐用秩和检验。省无锡市２１４０００结果：高脂血症患者６２例和正常对照组３５名均进入结果分析。①高脂血症患者炎症因子水乎变化：高脂血症组ＣＤ４０表达明中围分类号：Ｒ５８９２１显高于正常对照组【（１０．２３±５．０７）％，（７．９３±４．１２）％，ｆ＝２．２８９，Ｐ＜０．０５】，超敏Ｃ反应蛋白虽然也高于正常对照组，但差异不明文献标识码：Ｂ显【（２．３０±２．７０），（１．６８±２０３）ｇ／Ｌ，Ｐ＞０．０５】。（黟阿托伐他汀及鱼油作用后血脂及炎症因子变化：两组用药前的血脂水平、超敏（２００７）３∞５８８洲文童编号：１６７３－８２２５Ｃ反应蛋白和ＣＤ４０相近。阿托伐他汀组治疗４周后总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白Ｂ较治疗前显著下降（Ｆ＝

３１．５６９，３１．６７７，４０＿７２６，Ｐ＜０．０１），８周后三酰甘油和载脂蛋白Ａ比治疗前也有明显下降（Ｆ＝３．２３７，Ｐ＜０．０５：Ｆ＝６．７２９，Ｐ＜牧稿日期：２００昏１１－２６

修回日期：２００７－０３－０２

Ｏ．０１），其他指标则在治疗前后均没有显著变化。鱼油组治疗４周后血脂、超敏Ｃ反应蛋白和ＣＤ４０与治疗前相近，治疗８周后三（０８５０．６＿４９７４，Ｈ?Ｏ）沈阳１２００邮政信箱１１０００４　

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陈燕芬，等．鱼油和阿托伐他汀对高脂血症患者血脂和相关炎症因子水平影晌的比较

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酰甘油水平与ＣＤ４０较治疗前下降（Ｆ＝２．９１３，２．６８３，Ｐ＜０．０５），载脂蛋白Ｂ较治疗前也显著下降（Ｆ＝５．２７９，Ｐ＜０．０１），余指标则与治疗前差异不明显。⑧阿托伐他汀组治疗４和８周后总胆固醇和载脂蛋白Ｂ水平明显低于鱼油组（ｆ＝一５．２９２，一５．８９２，Ｐ＜０．０１），ＣＤ４０在治疗８周明显高于鱼油组（ｆ＝２．２８７，Ｐ＜０．０５）。

结论：①阿托伐他汀降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇效果优于鱼油，鱼油主要降低三酰甘油。②高脂血症患者较健康者

ＣＤ４０表达明显上调，但超敏Ｃ反应蛋白水平则与健康者接近。鱼油下调ＣＤ４０比阿托伐他汀起效更快。关键词：鱼油：阿托伐他汀：超敏Ｃ反应蛋白：ＣＤ４０；高脂血症

陈燕芬，李肖蓉，王如兴，华嘉临，张滨，谢国强．鱼油和阿托伐他汀对高脂血症患者血脂和相关炎症因子水平髟一ｊ的比较【Ｊ】．中国组织工程研究与临床康复，２００７，１１（３０）：５８８５－５８８８

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０

引言

长期高脂血症往往伴随着慢性炎症，可损伤血管

内膜，激活超敏Ｃ反应蛋白等炎症因子释放和促进炎症细胞ＣＤ４０表达【１。２１，导致血流动力学的不稳定，从而促进冠心病的发生发展。有关ＣＤ４０系统最早的研究始于免疫系统和自身免疫性疾病，近来被发现与炎症、动脉粥样硬化斑块的形成与破裂以及血栓形成密切相关【３１，且ＣＤ４０水平是评估冠心病预后的独立预测因子１４】，了解该系统的变化情况有助于疾病的预防和治疗。鱼油富含廿碳五烯酸、廿二碳六烯酸，系‘ｉ）一３多不饱和脂肪酸，为人体必需脂肪酸。已有研究表明，鱼油具有与他汀类相似的降脂、抗炎和保护内皮功能等作用臣６１，显著降低冠心病的发病率和病死率。他汀类药物是高脂血症和冠心病治疗的一线药物，其降脂和内皮保护作用【７ｌ已得到公认。本实验旨在观察原发性高脂血症患者应用鱼油和阿托伐他汀治疗后血脂、超敏Ｃ

反应蛋白和ＣＤ４０的变化，并探讨脂代谢紊乱与炎症

因子变化间的相互关系。

１

对象和方法

设计：病例一对照观察。

单位：无锡市第一人民医院体检中心、检验科和中心实验室。

对象：选择２００５—０５／１１无锡第一人民医院体检中心体检的高脂血症患者６２例（高脂血症组），男４４例，女１８例；年龄３０～７７岁，平均（４８＋１０）岁；病程１～５

年。纳入标准：①符合下述原发性高脂血症诊断标准

任一项或一项以上：近一两个月内未服用任何降脂或影响血脂及炎症因子的药物；空腹血清总胆固醇≥

５．９５ｍｍｏｌ，Ｌ，空腹血清三酰甘油≥２．２６ｍｍｏｌ，Ｌ，空

腹低密度脂蛋白胆固醇≥３．６４ｍｍｏｌ／Ｌ。②患者均对

治疗方案和检测项目知情同意。排除标准：近期或远期

感染、自身免疫性疾病，由甲状腺功能异常、痛风、肝、胆、胰和肾脏疾患等引起的继发性高脂血症。

选择２００５—１１／１２在本院体检中心体检的健康者３５名（对照组），男２８名，女７名，年龄２６—６０

５８８６

岁，平均（４７＋＿１１）岁。纳入标准：空腹血清总胆固醇≤

５．９０ｍｍｏＩ／Ｌ，空腹血清三酰甘油≤１．７０ｍｍｏＩ／Ｌ，空腹

低密度脂蛋白胆固醇≤３．４６ｍｍｏｌ／Ｌ。排除标准：近期或远期感染、自身免疫性疾病，高血压、糖尿病、甲状腺功能异常、痛风和肝肾功能异常。

设计、实施、评估者：为全部作者，均受过专业培训，未采用盲法评估。

方法：

分组干预：将高脂血症患者按随机抽签法分为２组：阿托伐他汀组３２例和鱼油组３０例。阿托伐他汀组：每天晚餐前服用阿托伐他汀（辉瑞制药公司生产，

１０ｍｇ／粒）１０ｍｇ。鱼油组：每天服用３次鱼油胶囊（江

苏信孚药业有限公司生产，每一胶囊含多元化不饱和脂肪酸二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸总Ｏ．２５ｇ），

１．０ｇ／次，１次，ｄ。两组均干预８周。

指标检测：所有患者于同一时间开始服药，并于治疗前及治疗４和８周后分别空腹抽取肘静脉血８ｍＬ，其中６ｍＬ置于普通管用于测定血脂、肝肾功能和超敏Ｃ反应蛋白，２ｍＬ置于２０ｇ／Ｌ乙二胺四乙酸钠的塑料管中，３０００ｒ／ｍｉｎ离心１５ｍｉｎ后取淋巴细胞分离液待测ＣＤ４０。正常对照组于体检时清晨空腹抽血，处理方法同上。其中血清总胆固醇（胆固醇氧化酶法）、三酰甘油（酶法）试剂由美国贝克曼公司提供、载脂蛋白Ａ１及载脂蛋白Ｂ（免疫比浊法）试剂由上海长征公司提供，高密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇（均相测定法中的选择性反应法）试剂由英国ＲＡＮＤＯＸ公司提供，超敏Ｃ反应蛋白（胶乳法）试剂由宁波美康生物科技有限公司提供，以上实验仪器为美国贝克曼公司ＬＸ－２０。ＣＤ４０（流式细胞仪ＣＯＵＬＴＥＲ

ＥＰＩＣＳＸＬ型，ＵＳＡ）抗体由苏州大学生命科学院提

供，所有操作均按照说明书，试剂盒检测方法的各项质量指标及质控参数均在允许范围内。

主要观察指标：①鱼油组和阿托伐他汀组高脂血

症患者用药前及用药４和８周后的血脂水平、超敏Ｃ

反应蛋白、ＣＤ４０的变化情况。②高脂血症组与正常对

照组ＣＤ４０和超敏Ｃ反应蛋白水平比较。

统计学分析：由第一作者应用ＳＰＳＳ１０．０软件进行统计学分析。结果以叉±ｓ表示；计量资料组间均数比较用成组ｆ检验，多组间比较用方差分析和ｑ检验，

Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ１２００．Ｓｈｅｎｙａｎｇ

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ｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ陈燕芬，等．鱼油和阿托伐他汀对高脂血症患者血脂和相关炎症因子水平影响的比较

方差不齐用秩和检验。２结果

２．１

参与者数量分析纳入高脂血症患者６２例，正

常对照组３５名，均进入结果分析。

２．２鱼油组与阿托伐他汀组患者治疗前的基线资料比较见表１。

２．３

高脂血症组和正常对照组的炎症因子水平比较

见表２。

与正常对照组比较，８ｆ＝２．２８９，Ｐ＜０．０５

高脂血症组ＣＤ４０表达明显高于正常对照组（尸＜０．０５），超敏Ｃ反应蛋白虽然也高于正常对照组，但差异不明显（Ｐ＞０．０５）。

２．４

阿托伐他汀和鱼油治疗前后血脂及炎症因子水

平的变化

见表３。

两组用药前的血脂水平、超敏Ｃ反应蛋白和ＣＤ４０相近。阿托伐他汀组治疗４周后总胆固醇、低密度脂蛋白和载脂蛋白Ｂ较治疗前显著下降（Ｐ＜０．０１），８周后三酰甘油和载脂蛋白Ａ比治疗前也有明显下降（Ｐ＜０．０５，０．０１），其他指标则在治疗前后均没有显著变化。鱼油组治疗４周后血脂、超敏Ｃ反应蛋白和ＣＤ４０与治疗前相近，治疗８周后三酰甘油水平与ＣＤ４０较治疗前下降（Ｐ＜０．０５），载脂蛋白Ｂ较治疗前也显著下降（Ｐ＜０．０１），余指标则与治疗前差异不明

舨，阿托伐他汀组治疗４和８周后总胆固醇和载脂蛋

Ｉ’ｌ

Ｂ水平明显低于鱼油组（Ｐ＜０．０１），ＣＤ４０在治疗８

ｆＩ＋４明显高于鱼油组（Ｐ＜Ｏ。０５）。２．５不良事件和副反应

阿托伐他汀组２例，鱼油组

６例患者在试验过程中有上腹部不适，停药或减量后缓解；阿托伐他汀组３例，鱼油组１例服药４周后碱性

㈡ｉ１２００邮政信箱１１０００４

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磷酸酶升高＜２倍，继续用药至８周后复查正常；阿托伐他汀组１例谷氨酰转肽酶升高＞２倍，鱼油组１例谷氨酰转肽酶升高＜２倍，停药２周后复查正常。

嚣盖警黼粼茹裟掌蒜器；嚣吉２黧喜

治疗前比较，８Ｆ＝２．６８３—３．２３７，Ｐ＜０．０５，“Ｆ＝５．２７９～４０７２６，Ｐ＜Ｏ．０１：与同期阿托伐他汀组比较．。ｔ＝２．２８７．Ｐ＜０．０５，ｏｔ＝５．２９２；５．８９２，Ｐ‘０．０１

３讨论

鱼油具有降脂作用，但其降脂效果与他汀类降脂

药物比较研究报道较少。本文结果示鱼油和阿托伐他汀两组药物治疗后血脂都有明显下降，但鱼油组以降低三酰甘油为主，阿托伐他汀组对三酰甘油、总胆固醇和低密度脂蛋白均有降低作用，对高密度脂蛋白两组均无显著变化。阿托伐他汀降低总胆固醇和低密度脂蛋白效果优于鱼油，但其降低三酰甘油作用变异性较

大，且还与降低低密度脂蛋白的程度有关，这与国外研究报道相似ｆ８Ｊ＋。鱼油主要降低三酰甘油，阿托伐他汀主

要降低总胆固醇和低密度脂蛋白，这具有重要的临床意义，尤其是对混合型高脂血症患者。本实验同时发现鱼油组治疗前后低密度脂蛋白水平尽管差异不明显（Ｐ＞０．０５），但有升高趋势，尤其是与同期阿托伐他汀

组治疗比较。这可能与鱼油能够降低极低密度脂蛋白，

促进极低密度脂蛋白向中间密度脂蛋白和低密度脂蛋白转化有关，随着极低密度脂蛋白的下降，低密度脂蛋白会有所升高【刚，但Ｃａｌａｂｒｅｓｉ等【１０】专门就鱼油对低密度脂蛋白各个亚型的作用进行了深入研究，发现服用鱼油后，致动脉粥样硬化作用弱的Ｉ和Ⅱ亚型轻度增高，而作用较强的Ⅲ亚型则明显降低。由于鱼油不良反应少，与阿托伐他汀联合应用治疗混合型高脂血症可以强化其降脂效果，避免与贝特类药物合用时增加肌

５８８７

ＩＳＳＮ１６７３．８２２５ＣＮ２１．．１５３９／Ｒ

陈燕芬，等．鱼油和阿托伐他汀对高脂血症患者皿脂和相关炎症因子水平影响的比较

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炎发生率等副作用。Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎ等【１１】研究表明，对已服用他汀类药物的混合型高脂血症患者再加用鱼油，４８周后三酰甘油在原有的基础上下降２０％－３０％，极低密度脂蛋白下降３０％一４０％，且低密度脂蛋白与单用他汀时相比也没有升高，再次证明了对混合型高脂血症患者实行联合治疗的重要性，鱼油和他汀类药物合用是一种比较理想的治疗方案。

本文结果示高脂血症组与正常对照组相比ＣＤ４０表达明显上调，这可能是由于高脂血症刺激机体产生大量氧化低密度脂蛋白，从而损伤血管内皮功能、刺激血管平滑肌细胞增生、激活机体内免疫系统、发生慢性炎症反应，并使ＣＤ４０表达增加。而ＣＤ４０表达增加则与相应的配体ＣＤ４０Ｌ结合，进一步促进黏附分子、炎症因子、金属基质蛋白酶和组织因子等释放【１２】，从而在动脉粥样硬化过程中起着重要作用。故降低ＣＤ４０的表达或以抗体阻断ＣＤ４０对延缓动脉粥样硬化的形成具有重要意义【１３１。本组用药８周后鱼油组ＣＤ４０下降显著，而阿托伐他汀组没有明显差异，提示鱼油下调ＣＤ４０比阿托伐他汀起效更快【１４１。鱼油降低ＣＤ４０作用显著，而ＣＤ４０信号通路与炎症、斑块的不稳定性、血栓的形成密切相关，干扰此通路是目前心血管疾病预防和治疗中的又一个新的作用靶点［１５，１６１，故这可能会为以后临床用药提供理论依据。

超敏Ｃ反应蛋白是目前研究颇多被认为与动脉粥样硬化关系密切的炎症标志物【１７】。血脂异常可引起各种炎性细胞的激活和增生以及细胞因子的产生和其他炎性介质的出现，从而介导机体的急性时相反应，血清超敏Ｃ反应蛋白等炎症因子的合成增加。本组入选高脂血症患者与对照组相比血清超敏Ｃ反应蛋白均有升高趋势，但差异不明显，这可能与样本量较小有关。实验中鱼油组和阿托伐他汀组治疗８周后超敏Ｃ反应蛋白均无显著变化（Ｐ＞０．０５），而Ｃｈａｎ等【１８】对高脂血症患者单独使用阿托伐他汀４０ｍｇ／ｄ或联合应用鱼油

４ｇ／ｄ

６周后发现超敏Ｃ反应蛋白均明显下降，提示阿

托伐他汀和鱼油降低超敏Ｃ反应蛋白水平还可能与使用剂量大小有关。鱼油的抗炎、抗动脉硬化作用可能独立于降脂作用之外，抑制ＣＤ４０－ＣＤ４０Ｌ信号转导通路是其重要作用机制之一【１９１，故高脂血症患者长期联合应用鱼油和他汀类具有良好的Ｉ临床应用价值刚。

本实验尚有一定的局限性，如样本量和药物使用剂量较小、试验周期较短等，这些都可能是导致超敏Ｃ反应蛋白治疗后无显著变化的原因。但仍可以从中得

到一些启示：①鱼油使用剂量与炎症因子水平可能存在负相关关系。②鱼油的抗炎作用可能与患者炎症因

子的基础水平有关，越高危患者获益可能越大。③鱼油的抗炎作用可能还存在剂量和时间相关性。（蓟鱼油与

他汀类药物可能存在协同抗炎作用。所有这些问题的解决尚有待进一步研究。４参考文献

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