大剂量甲氨蝶呤在儿童急性淋巴细胞_省略_血病治疗中血药浓度监测的临床研究_窦云

参考文献

版,2004.630

4??陈洁,赵郁,余江平,等.胰岛素在输液及联合用药中的稳定性考察.华西药学杂志,1999,14(5-6):411

1??马卫国,朱本章.胰岛素抗炎作用研究进展.国外医学??内分泌学分册,2004,24(3):194

2??中国药典.二部.2005.142,附录66

大剂量甲氨蝶呤在儿童急性

*

淋巴细胞白血病治疗中血药浓度监测的临床研究

窦??云

1,2

,李泽辉,徐为人

23

(1.天津医科大学药学院,天津??300070;??2.中国医学科学院血液病医院,天津??300020;??3.天津药物研究院,天津??300193)摘??要??目的:观察大剂量甲氨蝶呤化疗在儿童急性淋巴细胞白血病治疗中的应用,了解其不良反应及血药浓度监测的意义。方法:急性淋巴细胞白血病标危患儿120例应用大剂量甲氨蝶呤治疗,观察并总结其不良反应发生的种类及相应血药浓度结果。结果:胃肠道反应、肝功能损害、口腔溃疡是大剂量甲氨蝶呤常见的不良反应。48h血清浓度>0.25??mol/L不良反应发生率较高。结论:监测甲氨蝶呤血清浓度,充分水化、碱化,适当给予甲酰四氢叶酸钙解救,是保证大剂量使用甲氨蝶呤临床安全的关键因素。

关键词??急性淋巴细胞白血病,不良反应,血药浓度监测,甲氨蝶呤

中图分类号:R969??????文献标识码:A??????文章编号:1006-5687(2008)04-0046-03

Bloodconcentrationmonitoringofmethotrexateinthechemotherapyofchildrenwithacutelymphoblasticleukemia

DouYun1,2,LiZehui2,XuWeiren3

(1.DepartmentofPharmacy,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070;2.BloodDiseasesHospita,lChineseAcademyofMedicalSciences,Tianjin300020;3.TianjinInstituteofPhamceuticalResearch,Tianjin300193)ABSTRACTOBJECTIVEToevaluatetheadversereactionofhigh-dosemethotrexateonacutelymphoblasticleukemiainchi-ldren,andtoassessmeaningofbloodconcentrationmonitoring.METHODS120childrenwithstandardriskacutelymphoblasticleu-kemiawereobservedthetypesofadverseeffectsandbloodconcentration.RESULTSGastrointestinalreaction,hepaticdamage,stom-atocacewerethecommonadversereactionofhigh-dosemethotrexate,whiletheincidencerateofadversereactionwashigherwhenconcentrationof48h>0.25??mol/L.CONCLUSIONMonitorbloodconcentrationofMethotrexate,adequatehydrationandalkaliza-tion,administeredcalciumfolinateplayanimportantroleinhigh-dosemethotrexate.KEYWORDSacutelymphoblasticleukemia,adversereaction,bloodconcentrationmonitor,MTX

????大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)是治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)联合化疗方案的重要组成部分,是预防和治疗髓外白血病的重要手段。应用HDMTX是具有高风险的药物治疗,不良反应不仅多而且危重,严重的可危及患者生命,所以应用大剂量甲氨蝶呤时需要在血药浓度监测指导下进行甲酰四氢叶酸钙(CF)解救,并辅助给予水化、碱化尿液处理,以减少严重不良反应的发生。本文对2006年3月??2008年1月在血液病医院确诊的120例ALL患儿,通过HDMTX治疗后出现的不良反应的分析,并与文献对照了解血药浓度监测的意义。1??材料

1??1??病例??2006年3月??2008年1月住院的ALL标危患儿(诊断参照??小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议??)120例,处于完全缓解状态,接受HDMTX化疗。1??2??药品和试剂??甲氨蝶呤[MTX,辉瑞法玛西亚普强(中国)有限公司生产,规格:0.5g];CF(澳大利亚科鼎有限公司生产,规格:0.1g);甲氨蝶呤试剂盒(美国雅培公司)。

1??3??仪器??TDX荧光偏振免疫分析(FPIA)仪(美国雅培公司)。2??方法

2??1??治疗方法????用药条件:所有ALL患儿肝、肾功能正常,无感染证据,给予HDMTX方案治疗。??给药

:

方案:采用HDMTX每次3g/㎡,同步予长春新碱(V)

+地塞米松(P)治疗。HDMTX每次以总量的1/6作为突击量在30min内快速静脉滴入,余量在23.5h内滴入。??水化及碱化:HDMTX治疗当日开通另一静脉通道,给予5%碳酸氢钠3~5ml/kg,使尿液pH值保持在7.0~7.5。HDMTX治疗开始4d内给予充分的水化(液体量2000~3000ml)。??解救方案:静滴结束后12h(HDMTX用药后36h)静脉注射CF。CF的给药总剂量为HDMTX量的3%~5%,分6~8次给药,首剂加倍。当MTX血清浓度??0.25??mol/L时停止解救。

2??2??血药浓度和不良反应监测2.2.1??血标本采集??于静滴HDMTX后第48h开始,每24h采集1次静脉血,容量为2m,l置于促凝管中,检测MTX血清浓度,直至MTX血清浓度??0.25??mol/L。2.2.2??浓度监测??应用TDX荧光偏振免疫分析仪、MTX试剂盒检测,FPIA法测定MTX的最低限为0.01??mol/L,日内差异与日间差异均<10%。2.2.3??观察药物的不良反应??观察是否发生严重的黏膜脱落、骨髓抑制、急性脑病及严重的肝肾损害等。2??3??数据处理

2.3.1??分组方法??根据给药后48h血药浓度分为两组:A组(48h血清浓度??0.25??mol/L)68例,B组(48h血清浓度>0.25??mol/L)52例。2.3.2??统计方法??A、B组间不良反应的发生率比较用卡方检验。3??结果

3??1??消化道反应??消化道反应主要以恶心、呕吐、腹痛、腹泻和便秘为主,多发生在用药后2~6d。其中A组为9例(13.2%),B组16例(30.8%),两组差异有显著性(P<0.05)。应用格拉司琼等药品可以有效缓解恶心和呕吐;应用蒙脱石可治疗腹泻,消化道反应约1周即可缓解。

3??2??黏膜损伤??A组为7例(10.3%),B组为23例(44.2%),两组差异有显著性(P<0.05)。3.2.1??口腔黏膜溃疡的患儿可采用碘甘油外涂或CF稀释液涂擦口腔等治疗方法治疗,1周左右可愈合。有6例患儿由于并发严重口腔溃烂,而后发生重度骨

9

髓抑制,WBC最低降至0.3??10/L,PLT最低降至

9

40??10/L,并发细菌和真菌感染,病程迁延1月余。3.2.2??肛周黏膜破损8例。采用高锰酸钾溶液坐浴、红霉素软膏涂肛周皮肤的方法可预防肛周皮肤损害,无1例发生肛周脓肿。

3??3??骨髓抑制??骨髓抑制的发生率:A组为5例(7.35%),B组为7例(13.5%),两组无明显差异(P>0.05)。白细胞和血小板数在用药后5~7d开始下降,多在2周左右恢复正常。其中B组有4例发生严重骨髓抑制,立即加强CF解救,并通过成分输血、注射粒细胞集落刺激因子等支持治疗后,血象恢复正常。3??4??肝功能异常??表现为丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(以大于正常值2倍为标准)22例(18.3%),多为轻度升高,最高1例为209U/L。A组肝功能异常的发生率为8例(11.8%),B组为14例(26.9%),两组差异有显著性(P<0.05),经过双环醇治疗后在2周左右肝功能恢复正常。

3.5??感染??感染的发生率:A组为6例(8.8%);B组为14例(26.9%),两组差异有显著性(P<0.05)。其中上呼吸道感染8例,口腔感染6例,下呼吸道感染6例。3.6??肾毒性??肾毒性在本资料中比较少见,仅B组有3例尿素氮轻度升高,通过加强水化和碱化,加大CF解救剂量,7d后恢复正常,无1例肾衰竭发生。3.7??皮肤过敏反应??共发生6例,可口服抗组胺药,严重者静脉推注地塞米松,6例均好转,无1例发展为严重剥脱性皮炎。3.8??神经系统??未见神经系统症状。3.9??两组毒副反应发生例数比较??见表1。

表1??HDMTX治疗儿童ALL的毒副反应发生例数两组间的比较

组别AB总计??2

P

例次6852120--消化道反应

916255.49<0.05

黏膜损害

7233018.10<0.05

骨髓抑制

57121.22>0.05

肝损害814224.52<0.05

感染614206.95<0.05

肾损害

0332.00>0.05

皮肤过敏

1562.58>0.05

4??讨论

根据研究结果发现,在HDMTX治疗中常见的消

化道反应、黏膜损害、肝损伤、感染等不良反应均与MTX血药浓度相关(骨髓抑制、肾损害、皮肤反应有待

48天津药学??Tianjin??Pharmacy??2008年8月??第20卷第4期

大样本资料的观察研究)。而且在血药浓度监测指导

下的HDMTX治疗,其不良反应发生率明显低于未监

[1,2]

测血药浓度的治疗。提示对HDMTX治疗进行血药浓度监测,可以有效的提高儿童ALL药物治疗安全,降低ADR发生率,控制药物治疗风险。由于体内??血脑屏障??和??血睾屏障??等白血病细胞的天然药物庇护所的存在,预防髓外白血病的复发是提高ALL治愈率的关键,HDMTX已成为预防髓外白血病治疗中不可缺少的特异性较强的药物治疗。MTX是一种二氢叶酸还原酶的抑制剂,与二氢叶酸还原酶的结合力比二氢叶酸强10倍,使二氢叶酸不能转变成甲酰四氢叶酸,造成DNA合成障碍而对肿瘤细胞产生明显的抑制作用。全身应用常规剂量MTX不易透过血脑屏障,MTX在脑脊液(CSF)中的浓度很低,而在HDMTX治疗中,高浓度的MTX能在细胞内形成高水平的长链聚谷氨酸盐(MTXPG),可以穿透血脑屏障和血睾屏障,对耐药肿瘤细胞和深部肿瘤细胞起到强大的杀伤作用,所

[4]

以HDMTX治疗疗效优于常规剂量MTX治疗。

HDMTX治疗中,权衡疗效和药物治疗风险是治疗的难点。有研究者评估了HDMTX治疗中血清MTX浓

[5]

度对ALL患者治疗结果的影响,发现MTX高清除率

[6]

的患者复发危险性较高。另有资料显示,在未进行血药浓度监测的HDMTX治疗中,由于胃肠道黏膜脱落和严重的骨髓抑制,可导致6%的患者死亡。建立MTX血药浓度监测,可以快速准确地了解患者体内MTX的浓度。在药物治疗结果方面,医生可以根据MTX血药浓度预先评估治疗效果,及早采取补救措施提高疗效;在药物治疗安全方面,医生可以及时把握CF的解救时机,调整解救剂量,预防严重ADR的发生,降低药物治疗风险。

在此研究的120例病例中,有3例患儿MTX48h血清浓度>10??mol/L,并表现出了严重的黏膜炎症,同时伴有严重骨髓抑制和感染,有发生进展性脑白质病的可能性,由于医生及时加大了CF解救剂量和延长水化、碱化等措施,并加强医学观察,有效地防止了更严重ADR的发生。

在HDMTX治疗中,轻微的消化道反应与黏膜溃

[3]

疡为常见的ADR,但不危及患者生命,成年患者较易耐受。但在儿童患者中,由于其生理特点,依顺性较差,儿童常因ADR引起的身体不适而哭闹或精神不振,再加上不配合水化、碱化的治疗,拒绝MTX抽血检查,造成了MTX代谢量异常和血药浓度监测困难,从而增加了HDMTX的治疗风险。尽管90%的甲氨蝶呤在尿中以原型排泄,通常不会造成肾损害,而应用HDMTX时,如果尿液pH<7,会导致MTX在次级肾小管沉积,从而引发急性肾小管梗阻。如果患儿出现肾功能不全,甲氨蝶呤的排泄会显著降低,可能会因甲氨蝶呤在血清中持续高水平而出现更严重的骨髓抑制和胃肠道副作用。本研究中,B组有3例用药后尿素氮轻度升高,通过及时加大碱化及CF解救,没有出现严重的肾损害。

综上所述,HDMTX血药浓度监测指导下的个体化治疗,是提高ALL的疗效,降低药物治疗风险,保障治疗安全的关键。因此,在儿童HDMTX治疗前,临床药师应当详细向患儿家长介绍药物治疗步骤及注意事项,说明治疗过程中MTX血药浓度监测意义,使家长在治疗中更加与医生、药师配合,提高患儿依顺性,满足药物个体化治疗的需求,以提高药物治疗安全,降低治疗风险。

参考文献

1??徐婷.急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤化疗后不良反应观察与防治.浙江医学,2002,24(12):742

2??郝良纯,张立忠,郭静坤.大剂量甲氨蝶呤对小儿急性淋巴细胞白血病各脏器功能的影响及毒副作用观察.中华血液学杂志,1997,18(11):603

3??张之南,杨天楹,郝玉书主编.血液病学.北京:人民卫生出版社,

2003.1020-1034

4??EvansWE,SchellMJ,PuiCH.MTXclearanceismoreimportantforin-termediate-riskALL.JClinOnco,l1990,8:1115

5??EvansWE,CromWR,AbromowichM,etal.Clinicalpharmacodynamics

ofhigh-dosemethotrexateinacutelymphocyticleukemia:identificationofarelationbetweenconcentrationandeffect.NEnglJMed,1986,314:471

6??BorsiJD,MoePJ.Systemicclearanceofmethotrexateintheprognosisof

acutelymphoblasticleukemiainchildren.Cancer,1987,60:3020