鼻型结外NKT细胞淋巴瘤患者血清潜伏膜蛋白1EB病毒核抗原1检测的临床意义

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．论著

鼻型结外ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤患者血清

潜伏膜蛋白１／ＥＢ病毒核抗原１

检测的临床意义

姚娜崔雪莹王景文

【摘要】目的检测鼻型结外ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤（ＥＮＫＬ）患者血清ＥＢ病毒核抗原１（ＥＢＮＡｌ）、潜伏膜蛋白１（ＬＭＰｌ），探讨其与ＥＮＫＬ的关系。方法选取首都医科大学北京同仁医院２０１０年８月到２０１３年８月新诊断ＥＮＫＬ患者３６例、健康对照者２０例，以ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰＩ为目的基因，采用实时定量ＰＣＲ方法分别检测ＥＮＫＬ患者治疗前后和健康对照者外周血ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ。结果治疗前，ＥＮＫＬ患者血清ＥＢＮＡｌ中位数为１．９×１０４（０～１１．０×１０４）拷贝／恤ｌ，健康对照组为８．０（０～４３．８）拷贝／¨ｌ；ＥＮＫＬ患者ＬＭＰｌ中位数为３．９×１０３（１１８．３～２４．０×１０３）拷贝／斗ｌ，健康对照组为３．３（０～３３．３）拷贝／¨ｌ。治疗前ＥＮＫＬ患者ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰＩ均显著高于健康对照组（Ｐ均＜０．０１）。治疗后，ＥＮＫＬ患者血清ＥＢＮＡｌ中位数为１．０×１０３（０～２．０×１０３）拷贝／“ｌ，ＬＭＰｌ为３００．８（０～８２５．７）拷贝／斗ｌ，两者较治疗前均显著降低（Ｐ＜０．０５）。治疗有效患者的治疗后ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ中位数均低于治疗无效的患者（Ｐ＜０．０５）。治疗前ＥＮＫＬ患者ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ与血清乳酸脱氢酶水平呈正相关（ｒ＝０．３６４、０．５４６，Ｐ＝０．０４０、０．０１２）。ＥＢＮＡＩ、ＬＭＰｌ低于临界值（ＥＢＮＡｌ：１．３×１０４拷贝／ｕｌ；ＬＭＰｌ：３．０×１０３拷贝／¨１）患者的２年总生存率和无进展生存率优于ＥＢＮＡＩ、ＬＭＰｌ高于临界值者，但差异无统计学意义（Ｐ均＞０．０５）。结论（１）检测ＥＮＫＬ患者血清ＥＢＮＡＩ和ＬＭＰｌ对评判治疗效果具有一定价值；（２）ＥＮＫＬ患者血清ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰＩ可反映肿瘤负荷。

【关键词】淋巴瘤，结外ＮＫ／Ｔ细胞；ＥＢ病毒核抗原１；潜伏膜蛋白１

ＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｓｅｒｕｎｌＥｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒｖｉｒｕｓ－ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｎｕｃｌｅａｒａｎｔｉｇｅｎ１（ＥＢＮＡｌ）／ｌａｔｅｎｔｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ１（ＬＭＰｌ）ａｓｓａｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ、ｖｉｔｈｎａｓａｌｔｙｐｅｅｘｔｒａｎｏｄａｌＮＫ／Ｔ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａＹａｏＮａ，ＣｕｉＸｕｅｙｉｎｇ，ＷａｎｇＪｉｎｇｗｅｎ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ＢｅｉｊｉｎｇＴｏｎｇｒｅｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００７３０，Ｃｈｉｎａ

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＷａｎｇＪｉｎｇｗｅｎ，Ｅｍａｉｌ：ｔｒｗａｎｇｊｗ＠１６３．ｃｏｎ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ｏｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ

ｐｒｏｔｅｉｎｏｆｔｈｅｓｅｒｕｍＥｐｓｔｅｉｎ—Ｂａｒｒｖｉｒｕｓ－ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｎｕｃｌｅａｒａｎｔｉｇｅｎ１（ＥＢＮＡｌ）／ｌａｔｅｎｔｍｅｍｂｒａｎｅ

ＮＫ／Ｔ．ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ．ｎａｓａｌ

ｔｉｍｅ１（ＬＭＰｌ）ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｅｘｔｒａｎｏｄａｌｔｏｔｙｐｅ（ＥＮＫＬ）．Ｍｅｔｈｏｄｓｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄｉｎ

ａｓＴｈｅｓｅｒｕｍＥＢＮＡｌａｎｄＬＭＰｌｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｒｅａｌ。ＡｕｇｕｓｔＰＣＲｉｎ３６ＥＮＫＬｐａｔｉｅｎｔｓＢｅｉｊｉｎｇＴｏｎｇｒｅｎＨｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＡｕｇｕｓｔ２０１０ｃｏｎｔｒｏｌｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ２０１３．ＴｗｅｎｔｙｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓｗｅｒｅｒｅｃｒｕｉｔｅｄＴｈｅｍｅｄｉａｎｓｅｒｕｍＥＢＮＡｌｗａｓ１．９×

１０４（ｒａｎｇｅｄｆｒｏｍ０ＥＮＫＬｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄ８．０（ｒａｎｇｅｄｆｒｏｍ０ｔｏ４３．８）ｃｏｐｉｅｓ／Ｉ．ｄｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．ＴｈｅｍｅｄｉａｎｓｅｒｕｍＬＭＰｌｗａｓ３．９×１０３（ｒａｎｇｅｄｆｒｏｍ１１８．３ｔｏ２４．０×１０’）ｃｏｐｉｅｓ／ｉｘｌｔｏ１１．０×１０４）ｃｏｐｉｅｓ／Ｉｘｌ

ｔｏｉｎｉｎＥＮＫＬｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄ３．３（ｒａｎｇｅｄｆｒｏｍ０

ｗｅｒｅ３３．３）ｃｏｐｉｅｓ／“ｌｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．ＢｏｔｈＥＢＮＡｌａｎｄＬＭＰｌａｎｄＬＭＰｌｉｎｈｉｇｈｅｒｉｎＥＮＫＬｐａｔｉｅｎｔｓｔｈａｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ（ａＵＰ＜０．０１）．ＴｈｅｍｅｄｉａｎＥＢＮＡｌ

ＥＮＫＬｐａｔｉｅｎｔｓｐｏｓｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｅｒｅ１．０×１０３（ｒａｎｇｅｄｆｒｏｍ０

ｗｅｒｅｔｏ２．０×１０３）ｃｏｐｉｅｓ／Ｉｘｌａｎｄ３００．８（ｒａｎｇｅｄｆｒｏｍ

ｖｅｒｓｕｓ０ｔｏ８２５．７）ｃｏｐｉｅｓ／ｌ＾ｌｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｗｈｉｃｈｂｏｔｈｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｅｃｒｅａｓｅｄｔｈａｎｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ａｌｌＰ＜ｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｇｒｏｕｐ０．０５１．ＴｈｅＥＢＮＡｌａｎｄＬＭＰｌｗｅｒｅｄｅｃｒｅａｓｅｄｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｇｒｏｕｐ

ｗｅｒｅ（Ｐ＜０．０５）．ＴｈｅｓｅｒｕｍＥＢＮＡｌａｎｄＬＭＰｌｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｌａｃｔｉｃｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＬＤＨ）

ｌｅｖｅｌ（ｒ＝０．３６４．０．５４６：Ｐ＝０．０４０，０．０１２）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ（１）ＴｈｅｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆＥＢＮＡｌ／ＬＭＰｌｍａｙｂｅ

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８－１４２６．２０１５．０２．００５

基金项目：北京市科技计划项目（Ｚ１４１１０００００２１４０１１）；鼻病研究北京市重点实验室资助项目（２０１４ＢＢＹＪ０５）

作者单位：１００７３０首都医科大学附属北京同仁医院血液科

通信作者：王景文，Ｅｍａｉｌ：ｔｒｗａｎｇｉｗ＠１６３．ｃｏｎ万方数据

史垡囱型苤查！Ｑ！！生！旦箜丝鲞筮！塑ｇ！鱼』！！！！婴丛型：！！！型！翌；！！ｉ：ｙ！！：丝：盥！：！

ｕｓｅｆｕｌｉｎｅｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔ．（２）ＴｈｅｓｅｌＭｍＥＢＮＡｌ／ＬＭＰｌｍａｙｒｅｆｌｅｃｔｔｈｅｔｕｍｏｒｌｏａｄｉｎＥＮＫＬ

ｐａｔｉｅｎｔｓ．

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｌｙｍｐｈｏｍａ，ｅｘｔｒａｎｏｄａｌ

ＮＫ．Ｔ－ｃｅｌｌ；

ＥＢＶ—ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｎｕｃｌｅａｒａｎｔｉｇｅｎ１；Ｌａｔｅｎｔ

ｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ１

鼻型结外ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤（ＥＮＫＬ）具有高度侵袭性，病程进展较快，完全缓解率低…、易复发、预后差。ＥＮＫＬ与ＥＢ病毒（ＥＢＶ）关系密切，美国国家综合癌症网（ＮＣＣＮ）指南认为，外周血ＥＢＶ

ＤＮＡ

＞１６．１×１０７拷贝／ｍｌ提示预后不良。本研究通过检

测ＥＮＫＬ患者血清ＥＢＶＤＮＡ两种目的基因ＥＢ病

毒核抗原１（ＥＢＮＡｌ）和潜伏膜蛋白１（ＬＭＰｌ）水平，观察其治疗前后的变化及与预后的关系，探讨其临

床意义。

对象和方法

一、对象

回顾性分析北京同仁医院２０１０年８月到２０１３

年８月经病理诊断的ＥＮＫＬ患者３６例，其中男２６例，女１０例，中位年龄４５（１６～８３）岁。人组标准：（１）参照２００８年ＷＨＯ淋巴组织肿瘤分类标准忙Ｊ，组织病理学诊断为ＥＮＫＬ，未接受过放化疗；（２）具有完整临床资料；（３）无其他严重并发症，能够承受常规剂量４个周期化疗，并完成疗效评判。所有人组患者均签署知情同意书。

选取２０例常规体检未见异常者为健康对照者，

其中男１４例，女６例，中位年龄３８（２６～４５）岁。

二、方法

１．治疗方案：多数患者应用ＥＰＯＣＨ（表柔比星＋地塞米松＋依托泊苷＋环磷酰胺＋长春地辛）＋培门冬酶方案化疗，部分患者应用ＧｅＬｏｘ方案（吉西他滨＋奥沙利铂＋培门冬酶）。全部患者进行４周期化疗，然后进行局部放疗。

２．ＥＮＫＬ患者及对照组外周血样本收集及血清ＤＮＡ提取：空腹抽取外周静脉血４ｍｌ，室温静置

１ｈ，３０００

ｒ／ｍｉｎ离心１０ｍｉｎ，提取血清约１．５

ｍｌ。

抽血时间为初次治疗前、第４次化疗后。取ＥＮＫＬ患者、健康对照者血清各４００“ｌ，采用ＱＩＡａｍｐ

ＤＮＡ

Ｂｌｏｏｄ

Ｍｉｎｉｋｉｔ试剂盒（Ｑｉａｇｅｎ公司）进行ＤＮＡ提取，

严格按照说明书进行操作。

３．实时定量ＰＣＲ检测ＥＢＮＡｌ基因、ＬＭＰｌ基因

水平：运用实时定量ＰＣＲ技术（ＴａｑＭａｎ探针法）检测ＥＮＫＬ患者及健康志愿者外周血中游离ＥＢＶＤＮＡ拷贝数水平。据Ｇｅｎｂａｎｋ上公布的ＥＢＶ基因核苷酸全序列（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ

ＮＯ

Ｖ０１５５５．２），分别针对

万方数据

ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ基因片段设计引物、探针，由宝生物

工程（大连）有限公司设计并合成。ＥＢＮＡｌ基因：上

游弓Ｉ物，５’ＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＣＧＧＧＴＣＴＣＣ３’；下游弓ｌ物，５

７

ＣＣＴＡＣＡＧＧＧＴＧＧＡＡＡＡＡＴＧＧＣ

３’；探针，５’一

（ＦＡＭ）ＣＧＣＡＧＧＣＣＣＣＣＴＣＣＡＧＧＴＡＧＡＡ（Ｅｃｌｉｐｓｅ）一３’。ＬＭＰｌ基因：上游引物，５’ＣＴＡＧＧＡＡＧＡＡＧＧＣＣＡ—

ＡＡＡ

３’；下游弓Ｉ物，５７ＡＡＣＧＣＡＧＴＣＴＴＡＧＧＴＡＴＣ

３’；

探针，５７（ＦＡＭ）

ＣＡＣＣＡＡＧＴＣＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＣ．

（Ｅｃｌｉｐｓｅ）３７。反应体系（２０斗１）：Ｐｒｅｍｉｘ

ＴａｑⅢ

（２×）１０斗ｌ，上游引物（１０斗ｍｏｌ／Ｌ）０．４斗ｌ，下游引物（１０ｐ，ｍｏｌ／Ｌ）０．４“ｌ，荧光探针溶液０．８斗ｌ，模板

ＤＮＡ

４“ｌ，灭菌蒸馏水４斗ｌ。实验设置阴性对照及

空白对照。ＰＣＲ反应条件：９５℃预变性３０

Ｓ；９５０Ｃ

５Ｓ，６０℃３４

Ｓ，共４５个循环。

ＥＢＮＡｌ标准品拷贝数：３．５×１０１２拷贝／ｔＬｌ，ＬＭＰｌ标准品拷贝数：４．０×１０１２拷贝／ｐ３。采用倍比

稀释法，将标准品进行１０倍梯度稀释，最终浓度为

１０６、１０５、１０４、１０３、１０２、１０浓度梯度，利用ＡＢＩ７５００实时定量ＰＣＲ仪绘制标准曲线。外周血游离

ＥＢＶ

ＤＮＡ拷贝数计算公式如下：Ｃ＝Ｑ×Ｖ。。Ａ／Ｖ咒。×

１／Ｖｅｘｔ。其中，ｃ代表待测外周血中ＥＢＶＤＮＡ含量（拷贝／斗１），Ｑ代表ＰＣＲ反应体系中检测到的ＥＢＶ

ＤＮＡ含量，Ｖ。。。代表抽提得到的ＤＮＡ最终量，Ｖ嘲代表加入反应体系中ＤＮＡ体积，Ｖｅｘｔ代表抽提

ＤＮＡ所用的外周血体积。

４．疗效评价及随访：ＥＮＫＬ患者经４个周期化疗后行胸、腹、盆腔ＣＴ或ＰＥＴ／ＣＴ检查，根据国际淋

巴瘤评价标准∞１评估疗效。以电话、门诊复诊、住院复诊等方式随访，总生存（Ｏｓ）时间定义为确诊至

死亡或随访终点的时间，无进展生存（ＰＦＳ）时问定义为确诊至病情进展或复发的时间。随访截止时间

为２０１４年８月，中位随访时间为２５（４～３６）个月。

三、统计学处理

应用ＳＰＳＳｌ７．０统计软件进行分析。计量资料用中位数（范围）表示。采用Ｗｉｌｃｏｘｏｎ秩和检验进

行分析；率的比较采用ｘ２检验进行分析。对

ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ基因拷贝数水平与血清乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）进行直线相关性分析。０Ｓ及ＰＦＳ分析采用Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ法，组间生存率比较采用Ｌｏｇ．ｒａｎｋ检验。Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。

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生堡凼抖苤查垫！！生！旦筮丝鲞箜！翅鱼堕！』！！！！婴丛型：￡！！里！型！！！ｉ：！！！：！！：堕！：！

结

果

一、一般临床资料

３６例ＥＮＫＬ男女比例为２．６：１，中位年龄４５

（１６～８３）岁，根据ＡｎｎＡｒｂｏｒ分期，ＩＥ期９例（２５％），１１Ｅ期２４例（６７％），ⅢＥ期３例（８％）。ＬＤＨ升高者１８例（５０％）。

二、ＥＮＫＬ患者治疗前、后ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ水平及与健康对照的比较

治疗前，ＥＮＫＬ患者ＥＢＮＡｌ阳性率为８９％（３２例），中位数为１．９

Ｘ

１０４（０～１１．０×１０４）拷贝／

斗ｌ，健康对照中位数为８．０（０～４３．８）拷贝／斗ｌ，ＥＮＫＬ患者显著高于健康对照（Ｐ＜０．０１）；ＥＮＫＬ患者ＬＭＰｌ阳性率为１００％（３６例），中位数为３．９

Ｘ

１０３（１１８．８—２４．０×１０３）拷贝／斗ｌ，健康对照中位数为３．３（０～３３．３）拷贝／恤ｌ，ＥＮＫＬ患者显著高于健康对照（Ｐ＜０．０１）。ＥＮＫＬ患者的ＬＭＰｌ阳性率高于

ＥＢＮＡｌ阳性率（Ｐ＜０．叭），但拷贝数显著低于

ＥＢＮＡｌ（Ｐ＜０．０５）。

治疗后，ＥＮＫＬ患者ＥＢＮＡｌ中位数降为１．０

Ｘ

１０３（０～２．０×１０３）拷贝／斗ｌ，ＬＭＰｌ中位数降为３００．８（０～８２５．７）拷巧ｌ／ｐ．１，与治疗前比较差异均有

统计学意义（Ｐ＝ｏ．０１２、Ｐ＝ｏ．０１１）。

三、血清ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ水平与疗效的关系

经过４个周期化疗，治疗有效患者共３２例（包括完全缓解８例和部分缓解２４例），治疗无效（疾病进展）者４例，两者治疗前ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ中位数的差异均无统计学意义（ＥＢＮＡＩ：１．８

Ｘ

１０４拷贝／山

比１．１×１０４拷巧３，／ｐ．１，Ｐ＝０．２１８；ＬＭＰＩ：３．９

Ｘ

１０３拷

巧１，／ｐ．１比３．８

Ｘ

１０３拷贝／ｐ．１，Ｐ＝０．６４２）。治疗有效

患者的治疗后ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ中位数均低于治疗无效的患者（ＥＢＮＡｌ：０．２

Ｘ

１０３拷贝／“ｌ比２．０×１０３

拷贝／ｐ．１，Ｐ＝０．０４５；ＬＭＰｌ：０．５Ｘ

１０３拷贝／¨ｌ比

１．０×１０’拷贝／斗ｌ，Ｐ＝０．０２８）。

四、血清ＬＤＨ与ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ的关系

治疗前ＬＤＨ升高者ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ明显高于ＬＤＨ正常者（ＥＢＮＡｌ：３．０

Ｘ

１０４拷贝／¨１比１．１

Ｘ

１０４拷乒１，／ｐ．１，Ｐ＜０．０１；ＬＭＰｌ：４．８×１０３拷贝／斗ｌ比２．５×１０３拷归１，／ｐ．１，Ｐ＝０．０４０）。血清ＬＤＨ与ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ呈正相关（ｒ＝０．３６４、０．５４６，Ｐ＝０．０４０、０．０１２）。经４次化疗后，治疗前ＬＤＨ升高患者的治疗有效率为１５／１８，ＬＤＨ正常患者治疗有效率为１７／１８，前者的治疗有效率低于后者（Ｐ＝

０．０１４）。

万方数据

五、ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ与预后的关系（表１）

表１鼻型结外ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤患者治疗前血清

ＥＢＮＡｌ／ＬＭＰＩ水平与预后的关系（％）

注：ＥＢＮＡｌ：ＥＢ病毒核抗原１；ＬＩＶＩＰＩ：潜伏膜蛋白】；ＯＳ：总生存ＰＦＳ：无进展生存

至随访结束，３６例ＥＮＫＬ患者中复发１１例，其中死亡７例，１例死于急性脑梗死，余６例均死于淋巴瘤。２年ＯＳ率为８０．６％，ＰＦＳ率为６９．４％。选取ＥＮＫＬ患者治疗前ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ水平的均数为

临界值：ＥＢＮＡｌ为１．３

Ｘ

１０４拷贝／山，ＬＭＰｌ为３．０

Ｘ

１０３拷贝／Ｉｘｌ。治疗前ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰＩ水平低于临界

值者，其２年０ｓ率、ＰＦＳ率均优于ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ水

平高于Ｉ临界值者，但差异无统计学意义（Ｐ均＞

率均优于ＥＢＮＡｌ高于临界值者（Ｐ＝０．０４０、率优于ＬＭＰｌ高于临界值者，但差异无统计学意义（Ｐ均＞０．０５）。

讨

论

目前，检测外周血游离ＥＢＶＤＮＡ拷贝数最常用的方法为实时定量ＰＣＲ法。４。１４｜。然而，不同研究中心检测ＥＢＶＤＮＡ的阳性率及拷贝数水平差异较大，最主要原因为检测的目的基因不同。现在应用较为广泛的目的基因有ＢａｍＨＩ—Ｗ、ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ［５－１１ｌ，其中ＢａｍＨＩ．Ｗ为多拷贝基因∞Ｊ，在其他ＥＢＶ阳性非霍奇金淋巴瘤（ＮＨＬ）与健康者中也有较高表达。虽然敏感度较高，但对ＥＮＫＬ特异性较差，不是检测ＥＮＫＬ患者血清ＥＢＶＤＮＡ的最优基因。

ＥＢＮＡｌ可激活ＳＴＡＴｌ信号通路，抑制ｒｒＧＦｌ３．１通路。Ｌｕ等‘１５。研究发现ＥＢＮＡＩ在ＥＢＶ相关淋巴瘤中通过上调ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因的表达起到抗凋亡作用。Ｉａｎ等¨６。运用ＲＮＡ干扰（ＲＮＡｉ）技术抑制ＥＮＫＬ细胞系（ＨＡＮＫｌ）中ＥＢＮＡｌ，导致细胞生长抑制进而停滞于Ｇ，期，提示ＥＢＶ对ＥＮＫＬ细胞的生长起促进作用。Ａｕ等。７ｏ检测了３９例淋巴瘤患者外

０．０５）；ＥＢＮＡｌ低于临界值者的３年预计Ｏｓ率、ＰＦＳ

０．０３８），ＬＭＰｌ低于临界值者的３年预计ＯＳ率、ＰＦＳ

史堡囱型苤查！Ｑ！！生；旦筮丝鲞笠！塑些ｉ！』！！！！婴丛鲴：￡！！坐！型！！！！：ｙ！！：丝：盥！：！

周血ＥＢＮＡｌ，其中ＮＫ细胞淋巴瘤患者２３例，结果显示治疗前ＥＢＮＡｌ＜６．１×１０７拷贝／ｍｌ的患者的ＯＳ及ＰＦＳ明显优于ＥＢＶ

ＤＮＡ≥６．１

Ｘ

１０７拷贝／ｍｌ

的患者。该结果被ＮＣＣＮ指南引用，外周血ＥＢＶＤＮＡ拷贝数≥６．１Ｘ

１０

７拷贝／ｍｌ时，提示预后

不良。

ＬＭＰｌ在ＥＢＶ致病机制中发挥重要作用，具有肿瘤基因产物的特征，既可以激活ＮＦ—ＫＢ途径，诱导Ｂｃｌ－２基因表达，阻止凋亡，促进ＥＢＶ感染细胞永生化；又可以上调体内多种细胞因子水平，参与肿瘤的生长、转移等过程。Ｉｓｈｉｉ等曲。研究显示：治疗前ＥＮＫＬ患者外周血ＬＭＰｌ阳性率１００％，健康对照组均为阴性，治疗后ＥＮＫＬ患者ＬＭＰｌ水平显著下降，

部分患者降为阴性。治疗后ＬＭＰｌ仍为阳性的患者复发率较高，且复发后拷贝数再次升高。因此，

ＬＭＰｌ显示出良好的特异性和敏感性，动态监测对ＥＮＫＬ患者具有评估疗效、提示复发的作用。

本研究以ＥＢＮＡｌ和ＬＭＰｌ为目的基因检测３６例ＥＮＫＬ患者，分别显示治疗前血清ＥＢＶ

ＤＮＡ

阳性率为８９％、１００％，治疗前ＥＢＶＤＮＡ拷贝数显

著高于健康对照组，治疗后较治疗前显著下降，与文献报道基本一致‘７．９Ｊ。在本研究中检测的ＥＢＮＡｌ／

ＬＭＰＩ

ＤＮＡ拷贝数水平与文献报道差距较大，考虑

原因为即使选取同一目的基因，如果设计合成的引物及探针不同，检测的ＥＢＶＤＮＡ拷贝数水平也存在很大差距。因此，建立标准化的检测（包括统一目的基因、引物及探针）对今后研究ＥＢＶＤＮＡ的临床意义十分必要。

近年研究显示，外周血ＥＢＶＤＮＡ与ＥＮＫＬ患者

预后相关旧’１１Ｉ。Ａｕ等’７１发现治疗前外周血ＥＢＶＤＮＡ水平高的ＮＫ细胞淋巴瘤患者预后不良。Ｉｓｈｉｉ

等Ｍ１研究发现治疗前高水平ＥＢＶＤＮＡ是ＥＮＫＬ患

者唯一独立预后因素。本研究结果显示，至随访结束，３６例ＥＮＫＬ患者中复发１１例，死亡７例，除１例

死于急性脑梗死，余６例均死于淋巴瘤；２年０ｓ率

为８０．６％，ＰＦＳ率为６９．４％。选取ＥＮＫＬ患者治疗前ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰＩ均数为临界值，ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ低于临界值者２年ＯＳ率和ＰＦＳ率优于ＥＢＮＡ！、ＬＭＰｌ高于临界值者，但差异均无统计学意义，可能与本研究

随访时间较短有关；ＥＢＮＡｌ高于临界值患者３年预

计ＯＳ率及ＰＦＳ率均显著劣于ＥＢＮＡｌ低于临界值

者（Ｐ均＜０．０５），而ＬＭＰｌ高于临界值患者３年预

计ＯＳ率及ＰＦＳ率均劣于ＬＭＰｌ低于临界值者，但差异无统计学意义，提示ＥＢＮＡｌ在预后预测方面可能

万方数据

优于ＬＭＰｌ，需要延长随访时间、增加病例数量等进一步验证。

本研究结果也显示，治疗前ＬＤＨ升高的ＥＮＫＬ患者ＥＢＶＤＮＡ（ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ）水平明显高于ＬＤＨ正常的患者，与文献报道基本一致”７。。Ｉ。ＥＮＫＬ患者外周血ＥＢＶＤＮＡ与ＬＤＨ相关，提示ＥＢＶＤＮＡ能够反映肿瘤负荷。

目前评判ＥＮＫＬ治疗效果多采用ＣＴ、ＭＲＩ、

ＰＥＴ—ＣＴ或组织活检等方法。本研究结果提示，治疗前ＥＮＫＬ患者ＥＢＶＤＮＡ（ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ）水平较高，治疗后较治疗前明显下降；治疗有效组患者与治疗无效组患者在治疗前ＥＢＶＤＮＡ水平无明显差异，而治疗后ＥＢＶＤＮＡ水平则明显低于治疗无效组，证明外周血ＥＢＶＤＮＡ在评估治疗效果方面具有一定作用，可作为动态监测ＥＮＫＬ患者病情变化、评估治疗效果的一个指标。

从本研究结果来看，治疗前ＥＮＫＬ患者ＥＢＮＡＩ拷贝数水平显著高于ＬＭＰｌ，而ＬＭＰｌ阳性率显著高于ＥＢＮＡｌ；两者均与ＬＤＨ呈正相关，在提示预后方面无明显差异。因此，动态检测ＥＮＫＬ患者血清

ＥＢＮＡｌ、ＬＭＰｌ或两者联合在评估治疗效果、监测病

情方面有一定临床价值，也值得进一步增加样本量

及随访时间对比两种基因在提示复发、评价预后等

方面的差异。

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ａ１．Ｒｅｐｏｒｔｏｆ

ａｎ

ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｗｏｒｋｓｈｏｐ

ｔｏ

ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｒｅｓｐｏｎｓｅ

ｃｒｉｔｅｒｉａ

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ｌｙｍｐｈｏｍａｓ．ＮＣＩＳｐｏｎｓｏｒｅｄ

Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ

Ｗｏｒｋｉｎｇ

Ｇｒｏｕｐ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎ

Ｏｎｃｏｌ，１９９９，１７（４）：１２４４．

［４］Ｙａｎｇ

Ｙ，Ｊｉａ

Ｙ，Ｗａｎｇ

Ｙ，ｅｔ

ａ１．Ｓｅｑｕｅｎｃｅ

ａｎａｌｙｓｉｓ

ｏｆ

ＥＢＶｉｍｍｅｄｉａｔｅ—ｅａｒｌｙｇｅｎｅＢＺＬＦｌａｎｄＢＲＩ．Ｆ１ｉｎｌｙｍｐｈｏｍａｓ［Ｊ］．Ｊ

Ｍｅｄ

Ｖｉｍｌ，２０１４，８６（１０）：１７８８－１７９５．

［５］ＷａｎｇｗＹ，ＴｗｕＣＷ，Ｃｈｅｎ

ＨＨ，ｅｔ

ａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ

ｓｕｒｖｉｖａｌ

ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｐｌａｓｍａＥｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒｖｉｒｕｓ

ＤＮＡ

ｌｅｖｅｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，１１９（５）：９６３－９７０．

［６］ｌｓｈｉｉ

Ｈ，ＯｇｉｎｏＴ，ＢｅｒｇｅｒＣ，ｅｔａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ

ｏｆ

ｓｅＹｎｍ

ＥＢＶＤＮＡ１ｅｖｅｌｓｏｆＢａｍＨＩ

ＷａｎｄＬＭＰｌｆｏｒ

ＮａｓａｌＮＫ／Ｔ—ｃｅｌｌ

ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．ＪＭｅｄ

Ｖｉｒｏｌ，２００７，７９（５）：５６２－５７２．

［７］ＡｕｗＹ，Ｐａｎｇ

Ａ，ＣｈｏｙＣ，ｅｔ

ａ１．Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ

ｏｆ

ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ

Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒｖｉｒｕｓ（ＥＢＶ）ＤＮＡｉｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｏｆ

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ｌｙｍｐｈｏｍａｓ

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ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｅｔｅｎ‘ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００４，１０４（１）：２４３－２４９．［８］Ｋｉｍ

ＨＳ，ＫｉｍＫＨ，ＫｉｍＫＨ，ｅｔａ１．ＷｈｏｌｅｂｌｏｏｄＥｐｓｔｅｉｎ—Ｂａｒｒ

ｖｉｒｕｓ

ＤＮＡ

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ｏｆＥｐｓｔｅｉｎ??Ｂａｒｒｖｉｒｕｓ－ＤＮＡｉｎｐｌａｓｍａａｎｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ

２００９，５０（５）：７５７—７６３．

ｂｌｏｏｄｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｃｅｌｌｓｏｆｅｘｔｒａｎｏｄａｌＮＫ／Ｔ—ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ｎａｓａｌ

Ｈ．ｅｔａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ

ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ

ｏｆ

［９］Ｗａｎｇ

ｚＹ，Ｌｉｕ

ＱＥ，Ｗａｎｇｔｙｐｅ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１８（２３）：６０１８４５０２２．［１４］Ｈａｎ

Ｂａｒｒ

ＢＩ．，ＸｕＸＹ，ＺｈａｎｇＣＺ，ｅｔａ１．Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ

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ｅｘｔｒａｎｏｄａｌ

ｖｉｒｕｓ（ＥＢＶ）ＤＮＡ

ｉｎ

ｄｉａｇｎｏｓｉｓ

ｏｆｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ

Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１２０（１０）：２００３．２０１０．

１０

Ｋｏｈｒｔ

Ｈ，Ｉ￡ｅＭ．Ａｄｖａｎｉ

Ｒ．Ｒｉｓｋ

ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎ

ｉｎＡｓｉａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＡｓｉａｎＰａｃＪＣａｎｃｅｒ２５７７．２５８１．

Ｐｒｅｙ，２０１２，１３（６）：

ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒ／Ｔ—ｃｅｌｌ

ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ

ＡＷ，Ｌｅｕｎｇ

ＡＹ，ｅｌ

ＲｅｖＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＴｈｅｒ，［１５］ＬｕＪ，ＭｕｒａｋａｍｉＭ，ＶｅｒｍａＳＣ，ｅｔａ１．Ｅｐｓｔｅｉｎ－ＢａｒｒＶｉｒｕｓｎｕｃｌｅａｒ

２０１０，１０（９）：１３９５—１４０５．

ａｎｔｉｇｅｎ

１（ＥＢＮＡＩ）ｃｏｎｆｅｒｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ

ｔｏ

ａｐｏｐｔｏｓｉｓ

ｉｎＥＢＶ—

［１１］Ｋｗｏｎｇ

ｗｉｔｈｔｈｅ

ＹＬ，Ｐａｎｇ

ａ１．Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ

ｏｆ

ｐｏｓｉｔｉｖｅＢ—ｌｙｍｐｈｏｍａｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｕｒｖｉｖｉｎ［Ｊ］．

ｏｆ

ＥＢＮＡｌ

ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇＥｐｓｔｅｉｎ．ＢａｒｒｖｉｒｕｓＤＮＡｉｎＮＫ／Ｔ—ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｔｒｅａｔｅｄ

ＳＭＩＩ。Ｅｐｒｏｔｏｃｏｌ：ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ

ａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ

ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ

Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０１１，４１０（１）：６４－７５．

［１６］ｌａｎ

ＭＸ，ＩＪａｎ

ＳＺ，ＣｈｅｎｇＺＦ，ｅｔ

ｇｒｏｗｔｈｏｆ

ａ１．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ

ＮＫ／Ｔｃｅｌｌ

Ｊ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１４，２８（４）：８６５－８７０．

１２

Ｃａｒｂｏｎｅ

Ａ，

Ｇｌｏｇｈｉｎｉ

Ａ，Ｄｏｔｔｉ

Ｇ．

ＥＢＶ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ

ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｓ

ＥＢＶ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｍｐｈｏｍａ

ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ

Ｂｉｏｌ

Ｔｈｅｒ，２００８，７（１０）：１６０２—１６０６．

ｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．

ａ１．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ

（收稿日期：２０１４．１１－２３）

Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２００８，１３（５）：５７７－５８５．

［１３］Ｓｕｚｕｋｉ

Ｒ，ＹａｍａｇｕｃｈｉＭ，ｌｚｕｔｓｕＫ，ｅｔ

（本文编辑：沈志伟）

．医海拾贝．

一项对难治性或接受一线ＦＣＲ（氟达拉滨＋环磷酰胺＋利妥昔单抗）治疗后复发的慢性淋巴细胞白血病（ＣＬＬ）患者的随访研究考察了ＦＣＲ的长期疗效。数据显示，病情恶化和首次救助后第一次缓解期（ＲＥＭＩ）是生存的一个关键决定因素，ＲＥＭｌ较长的患者适合ＦＣＲ复治（Ｂｌｏｏｄ，２０１４，１２４：３０５９—３０６４）。

一家专门机构通过随访研究评价了伊马替尼治疗慢性髓系白血病患者的疗效和安全性。结果表明，病人的管理是获得治疗成功的关键点：１年时细胞遗

１３前一项开放性、前瞻性研究评估了干扰素ｃｔ－２ｂ（ＩＮＦ“－２ｂ）治疗原发性血小板增多症（ＥＴ）和真性红细胞增多症（ＰＶ）的疗效和安全性。结论是，ＩＦＮｏｔ一２ｂ可使ＥＴ或ＰＶ患者受益，特别会对ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ阳性突变患者有益（Ｌｅｕｋ

Ｒｅｓ．２０１４，３８：１１７７—１１８３）。

替尼用于初诊ＣＰＣＭＬ患者导致某些胃肠事件发生率更高、水肿等不良事件发生率更低，总体上有可控制的安全性

（ＡｍＪＨｅｍａｔｏｌ，２０１４，８９：９４７－９５３）。

９０

ｄ死亡率和不良事件发生率相似（Ｎ

ＪＭｅｄ，２０１４，３７１：１３８１—１３９１）。

Ｅｎｇｌ

Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ（一种钠葡萄糖协同转运蛋白２抑制剂）被批准用于治疗２型糖尿病患者。一项随机、四阶段、交叉试验证实了３００

ｍｇ

Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ可通过一

种肾外机制降低２型糖尿病患者空腹和餐后血糖波动（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１４，６３：

１２９６—１３０３）。

传学完全缓解（ＣＣｙＲ）和主要分子学缓解（ＭＭＲ）与第二代酪氨酸激酶抑制剂相似（Ａｍ

１８７）。

Ｊ

Ｈｅｍａｔｏｌ，２０１４，８９：Ｅ１８４—

一项随机对照试验比较了瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗高脂血症伴冠状动脉疾病患者后，对血浆中非对称二甲基

高剂量环磷酰胺治疗重症再生障碍性贫血（ＳＡＡ）会引发毒性并增加其短期死亡率。近日一项随访研究考察了中等剂量环磷酰胺是否可用于ＳＡＡ。结果显示，尽管环磷酰胺对ＳＡＡ有积极作用，但只要有其他危险性低的可替代药物，其毒性仍然不可不防（Ｂｌｏｏｄ，２０１４，１２４：

２８２０—２８２３）。

精氨酸（ＡＤＭＡ）水平的影响。结果显示，无论瑞舒伐他汀或阿托伐他汀均降低血浆ＡＤＭＡ水平，瑞舒伐他汀有更显著的效果，可能有助于改善内皮功能

（Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ，２０１４，６５：７８８－７９３）。

一项随访研究通过回顾原发性自体免疫性溶血性贫血（ＡＩＨＡ）病例的临床结果、治疗反应和急性并发症以探究ＡＩＨＡ的临床异质性和转归预测因子。研究特别提请医生关注患者血清学特征和贫血的严重程度（Ｂｌｏｏｄ，２０１４，１２４：

２９３０—２９３６）。

近日，一项随机、双盲、多中心对照试验考察了选择性ｃＤ南细胞注射对顽固性心绞痛患者的疗效，结果显示，

一项多中心、随机试验以重症监护病房（ＩＣＵ）感染性休克病人为研究对

近期一项随机对照实验对比分析了波舒替尼与伊马替尼用于新诊断的慢性期慢性粒细胞性白血病（ＣＰＣＭＬ）的安全性。结果显示，与伊马替尼相比，波舒

象、以９０ｄ死亡率为主要终点，研究了对感染性休克患者采用不同血红蛋白阈值输血的利弊。数据表明，低阈值组（低于７０∥Ｌ）和高阈值组（低于９０∥Ｌ）

ｃＤ苗细胞显著改善心绞痛，可促进顽固性心绞痛患者的血管生成（Ｃｉｒｃ

２０１４，１１５：９５０—９６０）。

Ｒｅｓ，

（中国医科大学医学信息学系隋明爽黄亚明编译）

万方数据